02. Naltrexona para o Transtorno por Uso de Álcool: Posologia, Monitorização e Segurança Hepática

Agora, vamos falar sobre a naltrexona para o tratamento do transtorno por uso de álcool. Este é, pelo menos nos Estados Unidos, o recurso mais potente, o medicamento mais amplamente utilizado.

A naltrexona oral foi aprovada pelo FDA nos EUA em 1994 com base na redução do consumo excessivo de álcool, não na abstinência. Seu mecanismo funciona bloqueando a liberação de opioides endógenos em resposta ao consumo de álcool, reduzindo assim os efeitos gratificantes do álcool. Os efeitos são maiores quando a fissura é proeminente, provavelmente porque em todas as substâncias de abuso, é a fase antecipatória do uso que resulta em uma liberação maior de dopamina do que quando estamos realmente usando a substância. E isso também é verdade para o álcool.

A naltrexona pode ser iniciada em uma dose diária de 25 mg e após três dias aumentada para 50 mg. Há muitas pessoas que começam diretamente com 50 mg, mas descobri que este regime de dosagem alivia os problemas estomacais e reduz quaisquer efeitos colaterais percebidos. Se a naltrexona for ineficaz, já a partir de sete dias você pode aumentar a dose para 100 mg. Na verdade, raramente vejo isso ser feito. As pessoas tendem a manter-se nos 50 mg e adicionar outros medicamentos. Mas se o fígado estiver funcionando bem e você estiver obtendo um efeito parcial com a naltrexona, você deve considerar aumentar a dose.

Se houver razões de adesão em que a pessoa não queira tomar doses diariamente, você pode administrar 100 mg na segunda-feira, 100 mg na quarta-feira e 150 mg na sexta-feira. Isso é basicamente o equivalente a 50 mg por dia, mas é administrado em três doses em vez de cinco.

Mostro aqui o motivo pelo qual este medicamento foi aprovado com base na redução do consumo excessivo de álcool, mas não na abstinência. Este é um gráfico mostrando à esquerda o neurônio dopaminérgico na ATV, a área tegmental ventral, no mesencéfalo, que se projeta para o estriado ventral até o núcleo accumbens. A liberação de dopamina no núcleo accumbens é a via final para a recompensa de múltiplas substâncias. Acontece que no hipotálamo você libera beta-endorfinas do núcleo arqueado em resposta ao uso de álcool. O que essas beta-endorfinas fazem? Elas impactam o terminal nervoso, o terminal nervoso dopaminérgico da ATV, potencializando a liberação de dopamina. Do lado oposto, elas inibem o interneurônio inibitório GABAérgico na ATV que impacta o corpo celular. Isso é um duplo negativo. O que isso significa? Que é o segundo mecanismo que realmente potencializa a liberação de dopamina. Então, o álcool potencializa a liberação de dopamina. Isso é aumentado pelo tônus opioide endógeno. E, portanto, como você o bloquearia? Você o bloqueia com um bloqueador de opioides, que é a naltrexona.

A meta-análise de McPheeters, O’Connor, Riley et al. de 2023 mostra que para o retorno ao consumo excessivo de álcool, a naltrexona versus placebo teve uma razão de risco de 0,86. Portanto, reduz o retorno ao consumo excessivo. Mas para o retorno a qualquer consumo, ou seja, abstinência, a razão de risco é de 0,95. Basicamente, não há efeito na abstinência, mas há um efeito moderado na redução do consumo excessivo. Então, novamente, enfatizo que estes não são remédios milagrosos. Eles devem ser usados em combinação com tratamentos comportamentais.

Naltrexona oral. Quais são seus efeitos adversos? Administrar naltrexona como um bloqueador de opioides causará abstinência de opioides naqueles que são fisicamente dependentes de opioides. Portanto, certifique-se de que seu paciente não esteja esperando usar opioides conforme necessário ou ser mantido em terapia com opioides de longo prazo. E, curiosamente, certifique-se de que, uma vez que a comorbidade do transtorno por uso de opioides e transtorno por uso de álcool está definitivamente presente, se alguém estiver usando até mesmo metanfetamina e cocaína, que nos Estados Unidos estão praticamente sempre contaminadas com fentanil, certifique-se de que não há risco de induzir abstinência de opioides quando você coloca alguém neste medicamento.

Efeitos colaterais comuns. Náusea, vômito, cólicas abdominais, elevação das enzimas hepáticas, mas é incomum na dosagem padrão, dor de cabeça. E algo que vi em colegas que atuaram como controles em seus próprios estudos, você pode ter disforia. Algumas pessoas realmente experimentam sentimentos de depressão ou ansiedade.

Evite usar naltrexona se as enzimas hepáticas estiverem cinco vezes acima do limite superior normal e, claro, em insuficiência hepática grave, Classe C de Child-Pugh. Não digo para descartar o uso de naltrexona quando você tem enzimas hepáticas elevadas, mas se você for fazer isso, certifique-se de monitorar rapidamente o que está acontecendo com as enzimas hepáticas após iniciá-la.

Na doença hepática, para naltrexona oral e injetável, casos de hepatite e disfunção hepática clinicamente significativa foram observados durante o desenvolvimento clínico, mas nenhum caso de insuficiência hepática ou morte. Portanto, o FDA aconselhou que os pacientes sejam alertados sobre o risco de lesão hepática e aconselhados a procurar atendimento médico se apresentarem quaisquer sintomas de hepatite aguda, caso em que a naltrexona deve ser descontinuada imediatamente. Os níveis de naltrexona oral em cirrose compensada e descompensada são marcadamente elevados. Como temos uma janela terapêutica de segurança muito alta para este agente, isso não é tão ruim, mas você pode ter aumento dos efeitos colaterais.

Então, nesses casos de cirrose, você pode querer usar uma dose mais baixa, digamos 25 mg. A farmacocinética da naltrexona injetável não é alterada em insuficiência hepática leve ou moderada, mas estudos adequados em insuficiência hepática grave, novamente Child-Pugh C, não foram realizados.

Como devemos ajustar a naltrexona na presença de doença hepática? Bem, preocupações sobre hepatotoxicidade e farmacocinética alterada fundamentam grande parte do uso da naltrexona. Acho isso lamentável porque em muitos casos você descobrirá que, ao iniciar a naltrexona em alguém com enzimas hepáticas elevadas ou mesmo em alguém com cirrose que está esperando em uma lista de transplante, você verá que não apenas as enzimas hepáticas diminuem, mas se você conseguir impedir que alguém beba, você pode levá-lo a um transplante de fígado que salvará sua vida.

A experiência clínica em muitos relatos apoia o uso seguro da naltrexona naqueles com doença hepática, apesar de elevações transitórias nas transaminases, que ocorrem em cerca de 1,5% daqueles em naltrexona e quase 1% daqueles em placebo.

Em um estudo com 160 pacientes realizado por Ayyala et al., 63% tinham doença hepática alcoólica, 30% tinham cirrose e 14% tinham cirrose descompensada. Todos os três grupos mostraram melhora nos valores de AST e ALT com o tratamento com naltrexona. Portanto, podemos concluir que a naltrexona é segura para aqueles com doença hepática subjacente, incluindo cirrose compensada, mas eu seria mais cuidadoso na cirrose descompensada com monitoramento muito cuidadoso.

Vamos falar sobre a naltrexona de liberação prolongada, que nos Estados Unidos está sendo mais utilizada porque os formulários estão se tornando menos restritivos. Em 2006, a primeira naltrexona injetável foi aprovada para o tratamento do transtorno por uso de álcool. É uma injeção de 380 mg que é administrada no músculo glúteo profundo a cada quatro semanas, e você tende a alternar os lados. Ela bloqueia os receptores de opioides por um mês inteiro e seus efeitos no consumo excessivo de álcool são maiores naqueles com pelo menos quatro dias de abstinência antes do início do tratamento. E neste grupo, o tratamento melhorou as taxas de abstinência contínua, além de reduzir o consumo excessivo.

Então, essa abstinência é uma grande limitação? Bem, em primeiro lugar, muitos de nós gostaríamos de ver as pessoas tolerarem alguma naltrexona oral antes de passarem para a injetável. Então, ou eles conseguiram os quatro dias de abstinência estando em uma desintoxicação, ou eles estavam na naltrexona oral antes de passarem para a injetável. Portanto, na prática, isso realmente não limita nosso uso do agente.

Efeitos adversos. É um volume relativamente grande para injeção, então você tem reações no local da injeção. Pode haver náusea e vômito, mas menos do que com a forma oral. Você pode ter abstinência de opioides precipitada naqueles que eram dependentes. Novamente, depressão, enzimas hepáticas elevadas. Se alguém vai a uma sala de emergência, por exemplo, tendo quebrado um braço e estando sob a injetável, deve estar em um ambiente com monitoramento médico porque para superar o bloqueio, você provavelmente precisaria usar doses mais altas do opioide.

O próximo slide mostra uma boa meta-análise de Murphy et al. mostrando os tamanhos de efeito para a redução de dias de consumo excessivo de álcool. Tanto os dias de consumo quanto os dias de consumo excessivo são moderadamente reduzidos de forma significativa pela naltrexona de liberação prolongada.

Então, os pontos-chave nesta seção: A naltrexona oral e injetável são medicamentos aprovados pelo FDA para tratar o transtorno por uso de álcool e, de fato, são os agentes mais amplamente utilizados. A naltrexona bloqueia os receptores mu-opioides e, assim, reduz os efeitos gratificantes do álcool, reduzindo mais o consumo excessivo do que promovendo a abstinência.

A naltrexona é bem respaldada como um tratamento eficaz para o transtorno por uso de álcool em combinação com tratamentos comportamentais, AA, etc. E a naltrexona pode ser usada com segurança naqueles com doença hepática alcoólica. Quanto pior a doença hepática, mais cuidadoso deve ser o monitoramento que você deseja fazer no acompanhamento.