04. Dissulfiram no Transtorno por Uso de Álcool: Mecanismos, Eficácia e Considerações sobre Segurança Hepática

Agora, vamos falar sobre o papel do dissulfiram no tratamento do transtorno por uso de álcool. Muitos conhecem este agente como Antabuse.

O Antabuse ou dissulfiram foi descoberto em 1920 e foi aprovado pela FDA em 1951. É utilizado em pacientes selecionados com transtorno por uso de álcool que podem se beneficiar do que chamamos de sobriedade forçada, para que o tratamento de suporte e psicoterápico possa ser aplicado com maior eficácia. Ele desestimula o consumo de álcool fazendo com que o paciente fique fisicamente doente quando consome álcool, e essa doença pode ser bastante grave.

A dose inicial é de 250 mg por dia. Algumas pessoas permanecem nessa dose, mas se os pacientes são expostos ao álcool e não apresentam reação, você pode facilmente aumentar para 500 mg por dia. E às vezes, é necessário chegar a 1000 mg por dia. Lembrem-se, como a reação dissulfiram-álcool é grave, é necessário tomá-lo pelo menos 12 horas após o último consumo de álcool.

A reação dissulfiram-álcool pode ser desencadeada quando o álcool é consumido de uma a duas semanas após a última dose de dissulfiram. Isso ocorre porque ele é um inibidor irreversível da enzima acetaldeído desidrogenase, então o corpo precisa reconstruir essa enzima. Geralmente, dentro de uma semana, a pessoa pode consumir álcool novamente sem reação.

Se houver uma reação, ela pode ser imediata, mas geralmente ocorre de 10 a 30 minutos após o consumo de álcool. Os sintomas podem ser desencadeados pela exposição a diversos produtos – enxaguantes bucais com álcool, vinho de cozinha que não foi bem evaporado, higienizadores de mãos com álcool. Antigamente, havia o Aqua Velva, que era uma loção pós-barba que continha álcool.

Efeitos adversos, mesmo na ausência da reação dissulfiram-álcool, incluem gosto metálico na boca, hepatotoxicidade, neurite óptica e neuropatia periférica.

Normalmente, o álcool é primeiro metabolizado no revestimento gástrico e no fígado para acetaldeído pela álcool desidrogenase. O acetaldeído é um intermediário de vida muito curta porque a acetaldeído desidrogenase então o decompõe rapidamente em acetato e água. Portanto, não está presente em concentrações muito altas, porque se estivesse, você ficaria doente.

Nas mitocôndrias, aquelas pequenas usinas de energia da célula, você tem a acetaldeído desidrogenase, principalmente a acetaldeído desidrogenase 2. Essa é a principal enzima que elimina o acetaldeído. Se você tem uma predisposição genética para uma acetaldeído desidrogenase lenta, que é a ALDH2*2, ou a bloqueia com dissulfiram, o acetaldeído se acumula e você fica realmente doente.

Você sente pulsações na cabeça e no pescoço. Pode perder a consciência. Sua pressão arterial cai, o que é uma das principais razões pelas quais pode ser tão perigoso, pois você pode realmente ter um acidente vascular cerebral durante a reação. Você fica muito inquieto. Vomita. Apresenta rubor facial. Esse é um sinal-chave. Sudorese, sede, fraqueza, palpitações. É como seu primeiro encontro. Hiperventilação.

Depressão respiratória, colapso cardiovascular, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, convulsões, morte. Isso não é algo com que se brincar e você deve dar esse aviso aos seus pacientes.

Portanto, eu não o utilizo especialmente em dois grupos de pacientes: aqueles que demonstraram não aderência a medicamentos e especialmente recaídas muito impulsivas ao consumo de álcool, e aqueles que têm comprometimento cognitivo porque não conseguem realmente entender as consequências do que aconteceria se bebessem.

Se analisarmos uma meta-análise de McPheeters, podemos ver que o dissulfiram tem eficácia para a abstinência e, o mais importante, estudos abertos mostram uma eficácia muito maior. Por que seria isso? Porque a pessoa sabe que está tomando um medicamento que pode deixá-la doente, e acredito que um poderoso impulsionador, não apenas um efeito placebo, mas um efeito real, é a crença de que um medicamento funcionará. Além disso, mostra que aqueles que estão comprometidos com a abstinência e podem ter administração supervisionada – ou seja, um ente querido, um parceiro, é instruído a ligar se a pessoa não tomar sua medicação – isso é chamado de terapia de rede e pode realmente ajudar na eficácia do dissulfiram.

Se você observar a meta-análise, o dissulfiram comparado ao controle teve uma razão de chances, aqui eles chamaram de G de 0,77 comparado à naltrexona, 0,76 comparado ao acamprosato, 0,43 comparado ao placebo. Então, quando você pode garantir a adesão, este é um agente muito eficaz.

É frequentemente usado naqueles que enfrentam consequências graves se retomarem o consumo de álcool, talvez em programas para profissionais comprometidos. Pode ser alguém sob risco de divórcio ou perda de emprego se beber novamente, ou alguém que agora acredita firmemente que morrerá se beber novamente.

Vamos falar sobre doença hepática, pois isso é bastante importante aqui com o dissulfiram. As Diretrizes do American College of Gastroenterology dizem, e eu cito: “O dissulfiram não deve ser usado no tratamento do transtorno por uso de álcool em qualquer espectro da doença hepática alcoólica.” Eles dizem que esta é uma recomendação condicional de nível muito baixo de evidência.

Isso indicaria que se você tem qualquer evidência de doença hepática alcoólica, não deve usar dissulfiram. O que acontece se, de fato, tudo mais falhou – naltrexona, acamprosato, outros agentes junto com seus tratamentos comportamentais – mas você viu alguma evidência de que o dissulfiram funcionou no passado, ou esta é a primeira vez que você está tentando, mas eles não podem receber um transplante de fígado a menos que demonstrem seis meses de abstinência? Bem, com monitoramento muito cuidadoso, você pode considerar usar este agente.

No entanto, esteja ciente de que as diretrizes do American College of Gastroenterology dizem para não usá-lo. O mecanismo de hepatotoxicidade é provavelmente uma hipersensibilidade idiossincrática. Você veria eosinofilia, erupção cutânea e febre. E a hepatotoxicidade pode variar desde transaminite assintomática até lesão hepática sintomática com icterícia, insuficiência hepática aguda ou morte. Portanto, não é algo com que se brincar.

A hepatite com terapia de dissulfiram pode se desenvolver mesmo após meses de terapia, então não baixe a guarda naqueles que estão usando. A hepatite induzida por dissulfiram pode ser mais comum naqueles com doença hepática alcoólica preexistente ou continuando uma vez que a icterícia é observada. Portanto, isso está por trás de algumas das recomendações do American College of Gastroenterology.

Sem doença hepática alcoólica preexistente, o dissulfiram não mostrou progressão para doença hepática alcoólica, e isso é um estudo de Vanjak. E naqueles com cirrose, mostrou uma tendência a aumentar o risco de descompensação. Isso pode indicar que você pode ter doença hepática alcoólica e provavelmente ainda usá-lo, mas uma vez que passa para uma cirrose documentada, você precisa ser mais cuidadoso. Não há sensibilidade cruzada à lesão hepática entre o dissulfiram e os outros agentes MAUD.

Quais ajustes você faz na presença de doença hepática com dissulfiram? Qualquer aparecimento de sinais ou sintomas de lesão hepática deve levar à descontinuação imediata. Então, assumindo que você não está em uma dose subterapêutica e a pessoa não está bebendo e isso resulta em piora dos testes de função hepática, você descontinuaria se visse esses valores aumentarem.

Aconselhe o paciente a notificá-lo imediatamente ou procurar um pronto-socorro se houver sinais de hepatite. E isso pode incluir sintomas bastante vagos como fadiga e fraqueza, que são um pouco difíceis de acompanhar. Mas icterícia, urina escura, vômitos, definitivamente são sinais de alerta. Se interrompido precocemente, espera-se recuperação completa das alterações hepáticas dentro de quatro a seis semanas. A reintrodução leva à rápida recorrência e você não deve fazê-la.

Testes de função hepática basais e de acompanhamento, que devem ser realizados dentro de duas semanas, são sugeridos para detectar disfunção hepática resultante do início do dissulfiram. E para manutenção, considere testes mensais com base na sua avaliação da anormalidade hepática. Em outras palavras, inicialmente, se você viu um pequeno aumento na transaminite e não o interrompeu, então eu faria testes mensais a partir daí. Se, de fato, o fígado da pessoa parece estar funcionando normalmente, você pode não fazer testes mensais, embora no meu caso eu provavelmente faria.

Pontos-chave aqui para o dissulfiram. Espero não tê-los assustado a ponto de não considerá-lo, porque pode ser um agente muito eficaz. O dissulfiram é o mais antigo dos MAUDs aprovados pela FDA. Ele inibe a aldeído desidrogenase mitocondrial para que o intermediário acetaldeído se acumule e produza a reação álcool-dissulfiram.

O dissulfiram deve ser usado em pacientes selecionados com transtorno por uso de álcool que podem se beneficiar da sobriedade forçada, para que intervenções de suporte e psicoterápicas possam ser usadas com maior eficácia. E, finalmente, o dissulfiram não deve ser usado naqueles com doença hepática alcoólica, a menos que todos os outros tratamentos tenham falhado e o retorno ao uso de álcool seria catastrófico.