Depressão bipolar resistente ao tratamento: o pramipexol adjuvante é uma opção?

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Pramipexol para depressão bipolar resistente ao tratamento

A depressão bipolar pode ser extremamente refratária. Pacientes com transtorno bipolar passam aproximadamente metade do tempo sintomáticos, e a grande maioria desse período é marcada por episódios depressivos.

Para muitos, os tratamentos-padrão simplesmente não oferecem alívio suficiente. O que fazemos quando esgotamos os medicamentos aprovados pela FDA para a depressão bipolar e o paciente continua sem resposta?

Hoje, vamos analisar em detalhes um estudo recente — o ensaio PAX-BD —, que investigou o pramipexol como tratamento adjuvante para esses pacientes.

Definindo a depressão bipolar resistente ao tratamento

Neste estudo, a depressão bipolar resistente ao tratamento foi definida de forma pragmática. Os pacientes não haviam respondido, não toleraram ou recusaram pelo menos dois medicamentos habitualmente recomendados, como:

Quetiapina
Olanzapina (com ou sem fluoxetina)
Lamotrigina
Lurasidona

Esse problema não é trivial. Cerca de metade dos pacientes com depressão bipolar permanecem deprimidos após seis meses, e um terço permanece sintomático ao longo de todo o ano. A não resposta, a intolerância ou a não aceitação do tratamento contribuem significativamente para o ônus financeiro e emocional global do transtorno bipolar. Os antidepressivos, embora amplamente utilizados, têm eficácia questionável na depressão bipolar. Identificar opções eficazes e bem toleradas é fundamental.

Racional para o uso do pramipexol na depressão bipolar

O pramipexol é conhecido como um agonista dopaminérgico utilizado principalmente na doença de Parkinson. A hipótese aqui é que a depressão bipolar envolve um estado hipodopaminérgico. Estudos pré-clínicos indicam que o pramipexol pode aumentar a neurogênese hipocampal — um mecanismo antidepressivo comum. Além disso, ensaios menores conduzidos anteriormente em depressão bipolar demonstraram alguns sinais positivos.

O ensaio PAX-BD teve como objetivo testar rigorosamente essa hipótese em um contexto controlado por placebo e com maior número de participantes.

Desenho do estudo e desfecho primário

Este ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo incluiu pacientes com depressão bipolar tipo I ou II em uso ativo de estabilizadores de humor, como lítio, valproato, carbamazepina ou lamotrigina. Os participantes receberam pramipexol (até 2,5 mg/dia) ou placebo adicionado aos estabilizadores em uso. O desfecho primário foi a variação nos sintomas depressivos autoavaliados (QIDS-SR) às 12 semanas.

Resultados às 12 semanas: grande efeito clínico sem significância estatística

Às 12 semanas, o grupo pramipexol apresentou maior redução nos escores QIDS-SR — uma diminuição média de 4,4 pontos —, em comparação ao grupo placebo, que apresentou redução média de 2,1 pontos. Isso representa uma redução clinicamente expressiva, com um bom tamanho de efeito. No entanto, não atingiu significância estatística às 12 semanas.

Não deixaria que esse valor de p não significativo às 12 semanas ofuscasse os achados. O estudo foi, na verdade, interrompido precocemente pelo financiador devido ao recrutamento lento, fortemente impactado pela pandemia de COVID-19.

Isso resultou na randomização de apenas 39 participantes em vez do número de inclusões planejado. Os pesquisadores sugerem que o tamanho amostral reduzido é a razão mais provável para o desfecho primário não ter atingido significância estatística, a despeito da boa melhora clínica observada.

Desfechos promissores a longo prazo

Os desfechos de longo prazo mostraram-se promissores, embora, devido às desistências ao longo do tempo, os dados possam sofrer viés de atrito. Às 36 semanas, o pramipexol demonstrou redução estatisticamente significativa nos escores QIDS-SR em comparação ao placebo, e as taxas de resposta e remissão da depressão foram estatisticamente significativas.

Os pacientes em uso de pramipexol também apresentaram melhoras significativas no funcionamento psicossocial às 36 e 48 semanas, com taxas de resposta e remissão superiores às do placebo. É possível que os efeitos terapêuticos plenos do pramipexol se manifestem ao longo de um período mais prolongado do que apenas 12 semanas, o que implica a necessidade de ensaios de mais longa duração para esses pacientes.

Tamanho amostral reduzido limita as conclusões

Embora promissor, o estudo também evidencia algumas outras áreas que merecem consideração clínica criteriosa. O tamanho amostral reduzido é a maior limitação do estudo.

O encerramento precoce resultou em números muito pequenos nos pontos de seguimento mais tardios, e o tamanho reduzido pode também ter contribuído para desequilíbrios basais nas características dos pacientes entre os grupos. Portanto, embora os resultados de longo prazo sejam estatisticamente significativos, eles provêm de um subconjunto muito menor de participantes que permaneceram no ensaio por mais tempo.

Considerações de segurança: risco de hipomania e mania

O risco de hipomania e mania é um ponto-chave de segurança. Os sintomas maníacos autoavaliados pelo escore ASRM foram significativamente maiores no grupo pramipexol às 12 semanas — 1,2 ponto a mais após ajuste para as diferenças basais entre os grupos —, mas esse diferencial se equiparou entre os dois grupos nos momentos de avaliação posteriores.

Não houve diferenças nos escores YMRS avaliados pelo observador na semana 12. E, embora raro, um evento adverso grave de recaída maníaca com sintomas psicóticos e hospitalização foi considerado relacionado ao pramipexol.

No geral, eventos adversos relacionados à hipomania ou mania foram mais frequentes no grupo pramipexol — 44% dos participantes, versus 29% no placebo.

Portanto, um ponto clínico importante para quem considerar o uso do pramipexol: a monitorização vigilante dos sintomas de hipomania ou mania é essencial, especialmente nas fases iniciais do tratamento.

Comportamentos de controle de impulsos

Eventos adversos classificados como comportamentos de controle de impulsos foram relatados por mais participantes em uso de pramipexol — 33% —, em comparação ao placebo — 19%. Esses comportamentos incluíram:

Jogo patológico
Jogos on-line compulsivos
Compras excessivas
Compulsão alimentar
Tricotilomania

Esse é um problema conhecido em pacientes que utilizam o medicamento para a doença de Parkinson, trata-se de um efeito dopaminérgico. Esteja atento a esse potencial efeito adverso e realize rastreamento rotineiro para novos comportamentos de controle de impulsos.

Combinação de pramipexol com antipsicóticos

Uma nuance fascinante deste ensaio é a questão do uso concomitante de antipsicóticos. O estudo inicialmente proibia o uso de antipsicóticos durante o ensaio, com base no argumento de que o pramipexol é um agonista dopaminérgico e os antipsicóticos são antagonistas dopaminérgicos. Essa restrição prejudicou gravemente o recrutamento.

A regra foi posteriormente flexibilizada. O artigo sugere, de forma cautelosa, que a combinação de pramipexol com um antipsicótico poderia, na verdade, reduzir o risco de sintomas maníacos sem impactar negativamente a resposta antidepressiva, com base nas diferenças observadas entre os pacientes do ensaio.

Isso faz sentido farmacologicamente, considerando a maior afinidade do pramipexol pelos receptores D3 e a maior afinidade de muitos antipsicóticos pelos receptores D2. São necessárias mais pesquisas nessa área, mas trata-se de um ponto clínico relevante. A combinação de antipsicóticos e pramipexol pode ser benéfica para nossos pacientes.

Conclusões clínicas

Então, onde isso nos deixa? O estudo PAX-BD, apesar da interrupção precoce e do tamanho amostral reduzido, oferece evidências de que o pramipexol pode ser uma opção terapêutica adjuvante eficaz para a depressão bipolar resistente ao tratamento.

Para os casos verdadeiramente desafiadores de depressão bipolar que não responderam a múltiplos tratamentos-padrão, o pramipexol é certamente uma opção a ser considerada como terapia de adição. Mas lembre-se de iniciar com dose baixa, titular lentamente e manter vigilância cuidadosa para hipomania, mania e problemas de controle de impulsos.

Os autores concluem que um ensaio definitivo de maior porte é necessário e que tal estudo é viável com estratégias de recrutamento aprimoradas e uma meta de tamanho amostral mais realista. E, de forma crucial, estudos futuros devem definitivamente permitir a co-administração de antipsicóticos desde o início.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)

R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson

Background

Options for ‘treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.

Aims

To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.

Methods

A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.

Results

Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.

Conclusions

Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.