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Nova metanálise desafia as recomendações vigentes
Admito que, ao ler este novo artigo pela primeira vez, fiquei confuso e preocupado. Todos conhecemos a recomendação padrão: não se utiliza antidepressivos em monoterapia na depressão bipolar I.
No entanto, esta nova metanálise em rede constatou que nenhum antidepressivo foi associado a um risco significativamente maior de viragem para mania em comparação ao placebo — nem mesmo quando administrado em monoterapia.
O consenso da ISBD Task Force de 2014
Em 2014, a International Society for Bipolar Disorders (ISBD) convocou uma força-tarefa sobre antidepressivos, com 60 coautores — praticamente toda a liderança acadêmica da área queria participar.
A conclusão foi de que o risco de os antidepressivos induzirem uma viragem para mania é demasiado elevado, permanecendo alto a menos que o paciente já esteja em uso de um antipsicótico ou estabilizador do humor.
Os 60 coautores utilizaram uma série de questionários iterativos e anônimos para chegar a um consenso — o chamado processo Delphi. Sua conclusão categórica para o transtorno bipolar I foi a de que a monoterapia com antidepressivos pode induzir mania. De forma incidental, não foram emitidas recomendações sobre o uso de antidepressivos no transtorno bipolar II, pois as evidências disponíveis não eram suficientes para uma conclusão definitiva.
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Metanálise sugere risco menor
Esta nova metanálise sugere que o risco não é suficientemente expressivo para justificar tal cautela. Os autores analisaram exclusivamente ensaios randomizados controlados por placebo, o que possibilitou a comparação em rede de um antidepressivo versus outro.
A conclusão dos autores é de que “esses achados apoiam o uso cauteloso de antidepressivos como terapia adjuvante de curto prazo”. Esta nova metanálise em rede serve como um lembrete de que mesmo algumas de nossas convicções mais consolidadas ainda podem ser revistas.
Devemos permanecer abertos à revisão de conceitos. Sendo assim, cabe investigar: o que poderia explicar essa aparente divergência de resultados?
Possíveis explicações para a divergência de resultados
Seriam os critérios diagnósticos para mania tão amplos que muitos participantes preencheram esse critério, incluindo aqueles em uso de placebo?
A análise teria sido restrita ao transtorno bipolar II, em vez do bipolar I, que é considerado mais suscetível à viragem?
Teriam sido incluídos apenas pacientes em uso concomitante de estabilizador do humor ou antipsicótico, o que contribuiria para reduzir a taxa de viragem?
Os pacientes que receberam antidepressivos em monoterapia foram provenientes principalmente de três ensaios: dois estudos mais antigos utilizando amineptina ou tranilcipromina, e um estudo de 2010 com paroxetina. Este último adotou um critério mais rigoroso para a definição de viragem — uma pontuação na YMRS igual ou superior a 16, valor já representativo de mania estabelecida.
Portanto, é importante ter em mente que a principal conclusão desta nova metanálise — de que a monoterapia com antidepressivos apresenta risco ligeiramente superior ao placebo — está fortemente ancorada nesses três estudos.
Venlafaxina associada a maior risco de viragem
Uma observação clínica relevante antes de concluir: em comparação aos SSRI, o risco relativo da venlafaxina foi duas a quatro vezes maior.
Os autores sugerem que isso pode ser explicado pelos efeitos noradrenérgicos da venlafaxina. Imipramina e desipramina — também com ação noradrenérgica — foram os antidepressivos com a segunda maior propensão à viragem.
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Conclusão: manter abertura às evidências em evolução
Em síntese, este novo estudo nos lembra da importância de permanecermos receptivos aos dados mesmo quando eles podem questionar convicções firmemente estabelecidas — ou até mesmo caras a nós.
Baseie-se no conjunto das evidências. Busque o consenso, mas mantenha as conclusões com humildade epistêmica.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
Vincenzo Olivaa, Michele De Prisco, Enrico La Spina, Sofia Paolucci, Giovanna Fico, Gerard Anmella et al.
Background
The potential for antidepressants to induce a switch to mania remains a major concern in the treatment of bipolar depression, but the specific risk associated with different antidepressants remains unclear. This systematic review and network meta-analysis (NMA) assessed this risk by comparing individual antidepressants with each other and with a common placebo.
Methods
In this systematic review and network meta-analysis, we searched ClinicalTrials.gov, CENTRAL, PsycINFO, PubMed, Scopus, and Web of Science from database inception up to Feb 19, 2025, with no language restrictions, for randomised controlled trials (RCTs) assessing acute antidepressant treatment in bipolar depression. The primary outcome was the rate of switch to mania after antidepressant treatment. A frequentist NMA estimated risk ratios (RRs) and 95% confidence intervals. Sensitivity analyses were performed based on treatment regimen (monotherapy or add-on), baseline severity, switch to mania definition, study setting, psychiatric comorbidity, treatment duration, non-pharmacological combinations, industry sponsorship, and risk of bias. Certainty of evidence was assessed using the CINeMA framework. The protocol was preregistered on the Open Science Framework.
Findings
Of 2434 records screened, 13 RCTs (1362 patients; 818 [60.1%] female, 511 [37.5%] male, and 33 [2.4%] not disclosed) were included in the NMA. Although some evidence of increased risk of switching to mania was observed, no antidepressant was associated with a significantly higher risk of switch to mania compared to placebo. Venlafaxine showed the highest risk estimate among antidepressants, though not statistically significant RR (4.53 [95% CI 0.47-43.25]), and was the only compound with consistent signals of increased switch in individual studies. The evidence base was larger for add-on therapy, while fewer data were available for monotherapy. Sensitivity analyses confirmed the results. Heterogeneity was low. Overall confidence in the evidence was rated as low.
Interpretation
Antidepressants remain a treatment option for acute bipolar depression, particularly as add-on therapy. Their use should be individualised, considering patient-specific profiles and other potential risks, in line with a precision psychiatry approach. Further studies are needed to clarify long-term safety.
Funding
None.
Referência
Oliva, V.; De Prisco, M.; La Spina, E.; Paolucci, S.; Fico, G.; Anmella, G. et al. (2025). Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. eClinicalMedicine; 87:103413.
