01. Xanomeline-trospium a longo prazo: a eficácia e a segurança se mantêm após um ano?

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Neste Quick Take de hoje, vamos analisar um ensaio clínico denominado EMERGENT-5. Trata-se de um dos estudos de longo prazo do novo antipsicótico não dopaminérgico xanomeline combinado com trospium, conhecido nos Estados Unidos como KarXT ou, pelo nome comercial, Cobenfy. Para os que exercem a prática clínica nos Estados Unidos, é possível que já tenham utilizado esse medicamento.

Considerei oportuno destacar essa publicação porque ela permitirá aprimorar sua segurança no manejo desta medicação, integrando sua própria experiência clínica ao que a literatura científica demonstra. Um desafio frequente é que, embora os dados de eficácia e segurança de curto prazo sejam suficientes para aprovação pela FDA, na prática clínica precisamos saber como o medicamento se comporta a longo prazo. Em outras palavras: há durabilidade da eficácia observada no curto prazo e há tolerabilidade sustentada quando o medicamento é utilizado não apenas por algumas semanas, mas possivelmente por muitos anos?

A nomenclatura dos ensaios clínicos

Antes de abordar os dados, quero fazer uma breve digressão sobre a nomenclatura dos ensaios clínicos, prática que se consolidou na década de 1980 — sendo o MRFIT, provavelmente, um dos primeiros exemplos amplamente conhecidos. Algumas denominações são mais adequadas do que outras. MRFIT, o Multiple Risk Factor Intervention Trial, é um bom nome porque, mesmo sem conhecer o ensaio previamente, é possível deduzir seu objetivo pelo próprio acrônimo: reduzir o risco cardiovascular por meio da abordagem de múltiplos fatores de risco para doenças cardíacas.

Em contraste, muitos nomes de ensaios clínicos hoje em dia são forçados — palavras comuns em inglês que não transmitem nenhuma informação sobre o objetivo do estudo ou a especialidade à qual pertence. Não seria possível deduzir que o ensaio SOLARIS trata de uma formulação subcutânea de olanzapina de ação prolongada sem já conhecer o acrônimo. E, para agravar a situação, muitos nomes atuais sequer são acrônimos, sendo simplesmente palavras soltas.

Dito isso, a nomenclatura de um programa de desenvolvimento farmacológico cumpre uma função prática: facilita os relatórios, o gerenciamento de dados e — o que é relevante para nós como leitores — oferece uma referência cronológica e estrutural dos diversos ensaios conduzidos por uma empresa. Em geral, numerações menores indicam estudos de fases mais precoces, enquanto numerações maiores correspondem a trabalhos posteriores de longo prazo. No programa EMERGENT, a empresa designou seus cinco principais ensaios como EMERGENT-1 a EMERGENT-5:

• EMERGENT-1: Ensaio de prova de conceito de fase 2
• EMERGENT-2 e EMERGENT-3: Ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo de fase aguda 3, utilizados para aprovação pela FDA
• EMERGENT-4: Extensão aberta de longo prazo dos estudos EMERGENT-1, 2 e 3
• EMERGENT-5: Ensaio independente de longo prazo com recrutamento de novos pacientes que nunca haviam utilizado Cobenfy anteriormente

Cabe mencionar que, ao que tudo indica, EMERGENT não é propriamente um acrônimo — trata-se simplesmente de um nome. Essa foi uma longa digressão sobre nomenclatura de ensaios clínicos, mas espero que contribua para contextualizar os dados que discutiremos a seguir.

Desenho e população do EMERGENT-5

O EMERGENT-5 foi concebido para coletar dados de eficácia e tolerabilidade a longo prazo do Cobenfy. Diferentemente do EMERGENT-4, em que os pacientes migraram dos ensaios de registro de curto prazo, o EMERGENT-5 recrutou pacientes de novo — os participantes não precisavam ter participado de nenhum ensaio EMERGENT anterior. Essa abordagem ampliou o banco de dados de segurança, gerando uma população de segurança mais diversificada e com maior flexibilidade nos critérios de inclusão.

O desfecho primário foi um desfecho de segurança: especificamente, a incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs). Na prática, o EMERGENT-5 foi um ensaio ambulatorial aberto no qual todos os participantes foram submetidos à substituição do antipsicótico em uso — que não era Cobenfy — por Cobenfy, com acompanhamento longitudinal subsequente.

O ensaio recrutou 566 pacientes, dos quais aproximadamente 50% completaram o ano inteiro — uma taxa de abandono não atípica para esse tipo de estudo de longo prazo. A população foi característica das pesquisas em esquizofrenia: pacientes de meia-idade (média de 47 anos), predominantemente do sexo masculino (cerca de dois terços) e em sua maioria com sobrepeso ou obesidade (IMC médio próximo a 30).

Principais resultados

O perfil de segurança do Cobenfy no EMERGENT-5 foi amplamente consistente com o observado nos ensaios de curto prazo. Importantemente, não foram identificados novos sinais de segurança — o que é bastante tranquilizador. A seguir, os principais resultados em cinco domínios:

• Segurança geral: Nenhum novo sinal de segurança; perfil consistente com os ensaios de registro de curto prazo. Os EAETs mais frequentes foram náusea (23%), vômito (20%) e constipação (18%).
• Descontinuação: A descontinuação por eventos adversos foi de quase 18%, embora a taxa de abandono geral tenha sido de aproximadamente 50%. A maioria dos efeitos adversos foi leve a moderada e tendeu a diminuir ao longo do tempo. Contudo, 5,8% dos participantes apresentaram EAETs graves — um número provavelmente não negligenciável.
• Perfil metabólico: Os efeitos adversos metabólicos foram baixos, com alterações mínimas no peso, perfil lipídico e glicemia. A prolactina não apresentou alterações relevantes, e não houve evidência de que Cobenfy cause sintomas extrapiramidais.
• Pressão arterial: 10,4% relataram hipertensão arterial como evento adverso emergente do tratamento — um achado importante ao qual retornarei.
• Eficácia: As reduções sintomáticas alcançadas nos ensaios de fase aguda foram mantidas a longo prazo, com melhoras sustentadas em muitos participantes.

O perfil metabólico do Cobenfy é tranquilizador

Os achados metabólicos merecem destaque. O Cobenfy parece ser um antipsicótico de baixo risco metabólico, ao menos em comparação com diversas alternativas disponíveis. Não induziu ganho de peso clinicamente significativo nessa população de pacientes predominantemente crônicos — embora, reconhecidamente, também não tenha promovido perda de peso expressiva na maioria dos participantes.

Para pacientes que já utilizaram por anos antipsicóticos com alto risco metabólico, essa estabilidade tem relevância clínica concreta. A ausência de elevação de prolactina e de sintomas extrapiramidais distingue ainda mais este medicamento dos agentes bloqueadores dopaminérgicos.

O monitoramento da pressão arterial é necessário

O achado de que 10,4% dos pacientes relataram hipertensão arterial como evento adverso emergente do tratamento é clinicamente relevante. Devemos provavelmente começar a pensar sistematicamente sobre o monitoramento da pressão arterial com este medicamento e sobre como incorporá-lo ao nosso fluxo de trabalho clínico. O monitoramento da pressão arterial já é uma boa prática recomendada por diversas diretrizes para esquizofrenia, portanto é possível que você já o realize — mas, caso contrário, o EMERGENT-5 nos fornece uma razão concreta para iniciá-lo.

Eficácia a longo prazo mantida

As reduções sintomáticas obtidas nos ensaios agudos de curto prazo foram sustentadas ao longo do EMERGENT-5, com melhoras mantidas em muitos participantes durante um ano. Este é um achado fundamental: o Cobenfy não perdeu eficácia com o uso prolongado. Essa durabilidade tem importância clínica, pois um medicamento que é eficaz por seis semanas, mas perde efeito ao longo dos meses, não é verdadeiramente útil para uma condição crônica como a esquizofrenia.

Conclusão clínica

A mensagem geral do EMERGENT-5 é direta: sem surpresas. O medicamento manteve sua eficácia, e o perfil de efeitos adversos confirmou o que já era conhecido a partir dos ensaios de curto prazo. Isso deve ser muito tranquilizador para você como clínico. O EMERGENT-5, em conjunto com o EMERGENT-4 — também publicado recentemente —, estabelece agora uma base sólida para as discussões de consentimento informado ao considerar a substituição de um paciente para Cobenfy ou ao iniciar o tratamento pela primeira vez.

Manejo dos efeitos adversos gastrointestinais do Cobenfy

Ainda estamos aprendendo a manejar da melhor forma os efeitos adversos gastrointestinais tão característicos do Cobenfy — especialmente náusea e vômito — para auxiliar os pacientes a permanecerem em tratamento. Com que velocidade devemos realizar a titulação? Quando utilizar um antiemético e qual escolher? Estas são questões clínicas em aberto que ainda estamos trabalhando ativamente.

Vale ressaltar que o perfil de efeitos adversos do Cobenfy é uma combinação de efeitos procolinérgicos (náusea e vômito decorrentes da xanomeline) e efeitos anticolinérgicos (constipação e xerostomia decorrentes do trospium) — uma combinação que simplesmente não encontramos com outros antipsicóticos. O manejo deste medicamento exige de nossa parte algum aprendizado novo. É encorajador que o Cobenfy aparente ter baixo risco metabólico, mas devemos incorporar o monitoramento da pressão arterial ao nosso protocolo padrão de segurança, caso ainda não o tenhamos feito.

Abstract

Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.

Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5)

Inder Kaul, Amy Claxton, Soumya Chaturvedi, Tejendra Patel, Hsiuanlin Wu, Sharon Sawchak Colin Sauder

Background

The M 1 /M 4 muscarinic receptor agonist xanomeline combined with the peripherally restricted pan-muscarinic receptor antagonist trospium chloride is the first approved treatment for adults with schizophrenia with no direct D 2 dopamine receptor blockade. Xanomeline and trospium chloride (KarXT) reduced symptoms and was generally well tolerated in adults with schizophrenia in three, 5-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trials and a 52-week, open-label extension trial.

Methods

EMERGENT-5 (NCT04820309) was a 52-week, open-label trial evaluating the long-term safety, tolerability, and efficacy of twice daily KarXT (maximum dose 125/30 mg) in psychiatrically stable adults with schizophrenia. Safety measures included treatment-emergent adverse events (TEAEs), vital signs, and laboratory parameters. Efficacy measures included change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Clinical Global Impression-Severity (CGIS).

Results

Between June 2021-May 2024, 566 participants at 54 US sites received ≥1 dose of KarXT. Overall, 277/566 (48.9 %) participants completed the trial. A total of 466/566 (82.3 %) experienced ≥1 TEAE, the majority of which were mild or moderate in intensity; severe TEAEs were reported in 33/566 (5.8 %) participants. The most common TEAEs occurring in ≥5 % of participants were nausea (23.1 %), vomiting (20.3 %), constipation (18.0 %), hypertension (10.4 %), diarrhea and dry mouth (9.4 % each), dizziness (8.8 %), headache (8.1 %), dyspepsia (7.2 %), somnolence (6.2 %), weight decreased (5.7 %), and hyperhidrosis (5.1 %). KarXT improved PANSS total, PANSS positive and negative subscale, and CGI-S scores over the trial duration.

Conclusions

Psychiatrically stable adults with schizophrenia were safely switched from prior antipsychotics to KarXT with a trend toward symptom improvement over 1 year. The safety and tolerability profile of KarXT was consistent with observations in prior clinical trials; no new safety issues emerged.

Referência

Kaul, I.; Claxton, A.; Chaturvedi, S.; Patel, T.; Wu, H.; Sawchak, S. et al. (2026). Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5). Schizophrenia Research; 288:86-94.