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Eficácia e Segurança do Ondansetron para Sintomas Negativos
Neste Quick Take, analiso uma revisão sistemática com metanálise que aborda uma questão clinicamente relevante: é possível acrescentar algo ao tratamento do paciente com esquizofrenia que apresenta sintomas residuais — especificamente sintomas negativos? Mais precisamente, qual o papel do ondansetron nesses casos?
Este artigo, de pesquisadores do Egito, foi recentemente publicado no General Hospital Psychiatry. O tema pode surpreender, uma vez que o ondansetron é amplamente conhecido como antiemético, e não como agente terapêutico na esquizofrenia.
Sintomas Negativos Demandam Novas Opções
Eis a justificativa. Os sintomas negativos residuais são frequentes na esquizofrenia e constituem uma das principais fontes de incapacidade funcional. A falta de motivação, a anedonia — ou apatia, como também se denomina — dificulta enormemente o desempenho em qualquer área da vida. Familiares podem interpretar esses comportamentos como preguiça, mas trata-se, na realidade, de manifestações dos sintomas negativos.
Infelizmente, os antipsicóticos são amplamente ineficazes para os sintomas negativos. O bloqueio dopaminérgico excessivo, característico dos antipsicóticos, pode até agravar esses sintomas. Há, portanto, uma necessidade urgente de alternativas terapêuticas — preferencialmente intervenções que não reduzam o tônus dopaminérgico nas regiões cerebrais associadas aos sistemas motivacionais.
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Ondansetron Bloqueia os Receptores 5-HT3
É nesse contexto que o ondansetron se torna relevante. Sim, trata-se do mesmo medicamento utilizado para náuseas e vômitos associados ao tratamento oncológico — quimioterapia ou radioterapia.
Mas é exatamente isso que o torna interessante para a Psiquiatria. O ondansetron bloqueia os receptores serotoninérgicos 5-HT3, amplamente distribuídos no sistema nervoso central e na periferia. Um antidepressivo com propriedade antagonista 5-HT3, a Mirtazapina, demonstrou algum benefício para os sintomas negativos. Os SSRI também apresentaram benefícios em alguns estudos.
O mecanismo exato pelo qual o ondansetron poderia melhorar os sintomas negativos permanece especulativo, e não pretendo aprofundar essa discussão aqui. Ater-me-ei aos dados empíricos disponíveis e à análise do próprio estudo.
Metanálise Reuniu Oito Ensaios Clínicos
Os autores realizaram buscas em diversas bases de dados eletrônicas por ensaios clínicos randomizados nos quais o ondansetron foi utilizado em pacientes com esquizofrenia e os sintomas foram avaliados por meio de uma escala padronizada de psicopatologia — a PANSS, ou Escala de Síndromes Positiva e Negativa. A subescala de sintomas negativos da PANSS foi definida como desfecho primário.
Foram identificados oito estudos elegíveis para inclusão na metanálise, com uma amostra combinada de 533 participantes. A maioria dos estudos, embora não todos, era do tipo add-on, em que o ondansetron foi associado a um regime antipsicótico estável, e quase todos tinham duração relativamente curta — 12 semanas.
Melhora nos Sintomas Negativos, Mas Não nos Positivos
Os resultados demonstraram um benefício estatisticamente significativo para os sintomas negativos, mas não para os sintomas positivos. O tamanho do efeito relatado foi uma diferença média agrupada de 2,96. Os autores argumentam que essa magnitude pode ser clinicamente relevante.
Teria sido útil que os autores apresentassem um d de Cohen ou, idealmente, um número necessário para tratar (NNT), o que me auxiliaria a avaliar a afirmação de que há não apenas significância estatística, mas também relevância clínica — e a sintetizar os achados em termos mais acessíveis.
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Efeitos Adversos e Limitações
Quanto aos efeitos adversos, apenas a constipação intestinal foi identificada como efeito colateral significativo. Outro achado relevante, embora não surpreendente, foi a heterogeneidade entre os ensaios, em parte decorrente do fato de terem sido conduzidos em diferentes países. Portanto, esta metanálise deve ser interpretada com cautela, pois é possível que estejamos combinando estudos que talvez não deveriam ser agrupados. Porém, esses são os dados disponíveis.
O que concluir disso tudo? Acredito que poucos de nós irão rotineiramente prescrever ondansetron como adjuvante ao regime antipsicótico. Há riscos a considerar, como o prolongamento do intervalo QTc, especialmente em doses mais elevadas.
Há também a questão do potencial de indução ou contribuição para a síndrome serotoninérgica. Na prática, acredito que essa preocupação seja possivelmente exagerada, mas ela aparece na literatura e em fontes online. Ainda assim, a metanálise sugere que alguns pacientes podem se beneficiar.
Náusea Induzida por Agonistas do GLP-1 Pode Beneficiar-se do Ondansetron
Permito-me acrescentar um comentário adicional. Há outra razão pela qual considerei oportuno revisar um artigo sobre ondansetron neste momento.
À medida que um número crescente de pacientes psiquiátricos é tratado com agonistas do GLP-1 para contrabalançar o ganho de peso induzido pelos antipsicóticos, é provável que deparemos com pacientes que apresentam dificuldade de tolerância a esses agentes em função de náuseas e vômitos — uma complicação frequente, sobretudo no início do tratamento. Sabe-se que colegas da Atenção Primária e da Gastroenterologia já utilizam o ondansetron off-label para o manejo desses efeitos adversos.
Nesse contexto, o ondansetron pode não apenas ser seguro como terapia adjuvante para náuseas e vômitos associados aos agonistas do GLP-1, mas também oferecer ao paciente um benefício adicional, contribuindo para a melhora dos sintomas negativos.
Conclusão: Considere o Ondansetron Quando as Opções São Limitadas
Se as opções para o tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia estiverem esgotadas, vale considerar o antiemético ondansetron.
Caso opte por utilizá-lo, a dose empregada nos ensaios add-on variou entre 4 mg e 8 mg. Trata-se de uso off-label, o que implica as ressalvas habituais e a necessidade de uma discussão cuidadosa sobre risco-benefício, com o devido registro em prontuário.
É fundamental, também, manter expectativas realistas e não esperar resultados extraordinários. A meu ver, o tamanho do efeito do ondansetron para os sintomas negativos será pequeno e, na maioria dos pacientes, provavelmente não se observará uma diferença clínica perceptível. Assim, esteja preparado para descontinuá-lo caso não haja resposta satisfatória.
