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Deficiência de Lítio e o Início da Doença de Alzheimer
Dentre todos os estudos que já abordamos, este pode ser o de maior impacto. Vale a pena prestar atenção. Ele pode transformar a forma como pensamos sobre a prevenção da doença de Alzheimer.
Há pouco mais de um ano, discutimos a aprovação pelo FDA do donanemabe, um anticorpo monoclonal administrado por via intravenosa para o tratamento do Alzheimer que, juntamente com outros medicamentos similares, representou um avanço significativo na área. Esses tratamentos retardam o declínio cognitivo de forma mais expressiva do que o que havia sido observado anteriormente com medicamentos orais. Um ano depois, lecanemabe e donanemabe já são considerados tratamentos de primeira linha para a doença de Alzheimer, oferecidos por meio de infusões semanais ou mensais em muitos grandes centros médicos.
Embora isso seja uma excelente notícia para pacientes e familiares, ainda não foi descoberto um medicamento capaz de reverter o declínio cognitivo ou, mais importante, de preveni-lo em pacientes com risco aumentado. Esse seria, de fato, o Santo Graal do tratamento do Alzheimer.
Ainda não chegamos lá, mas um novo estudo levanta a questão de se esse Santo Graal não estaria bem diante de nossos olhos o tempo todo — uma metáfora bastante pertinente para a doença de Alzheimer, em que a anosmia frequentemente precede o declínio cognitivo por meses a anos. Um novo estudo publicado na Nature no início deste ano oferece esperança para um momento de eureka.
Depleção de lítio identificada no comprometimento cognitivo leve precoce
O estudo conduzido por Bruce Yankner, da Universidade de Harvard, analisou 27 metais para verificar se algum deles estava depletado no encéfalo de indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL) e doença de Alzheimer. Curiosamente, os pesquisadores constataram que os níveis de lítio já se encontravam reduzidos nos pacientes com CCL. O lítio sofria depleção adicional por sequestro em placas de amiloide à medida que os pacientes começavam a formá-las.
Em seguida, os autores removeram o lítio da dieta de camundongos, incluindo os utilizados como modelo murino de Alzheimer. A redução de 50% do lítio na dieta resultou na formação de placas de beta-amiloide e tau, bem como na ativação microglial e na aceleração do declínio cognitivo.
Por fim, os autores suplementaram a dieta dos camundongos com orotato de lítio. Verificaram que a suplementação preveniu as alterações patológicas e o declínio cognitivo tanto em camundongos normais quanto nos que apresentavam o modelo murino de Alzheimer. Notavelmente, a suplementação com orotato de lítio restaurou as sinapses e reverteu o déficit de memória nos camundongos com Alzheimer.
Hipótese unificadora da patologia do Alzheimer
Os autores formularam a hipótese de que o sequestro de lítio pelas placas de amiloide depleta seus níveis em regiões encefálicas específicas, como o córtex pré-frontal. A redução dos níveis de lítio comprometeria, então, a depuração microglial das placas, o que, por sua vez, levaria a um sequestro ainda maior de lítio.
Simultaneamente, a depleção de lítio pode promover o acúmulo de tau, desencadeando um processo inflamatório que resulta na perda de sinapses, axônios e mielina. Essa teoria é notável por apresentar uma hipótese unificadora das diversas alterações que ocorrem no encéfalo de pacientes com Alzheimer.
Orotato de lítio: características farmacológicas
Afinal, o que é o orotato de lítio? É importante destacar que ele difere das formas de lítio habitualmente utilizadas na psiquiatria para o tratamento, por exemplo, do transtorno bipolar, que incluem o carbonato de lítio e o citrato de lítio. Essas formas de lítio tendem a ser sequestradas pelas placas de amiloide.
Isso poderia explicar por que as formas de lítio comumente utilizadas não demonstraram prevenir ou reverter o declínio cognitivo em pacientes com transtornos do humor. O orotato de lítio, por sua vez, apresenta uma característica singular: não é atraído pelas placas de amiloide carregadas negativamente, o que lhe permite escapar do sequestro.
Otimismo cauteloso: doses menores sem toxicidade típica
Os pesquisadores são otimistas quanto à possibilidade de que o orotato de lítio também evite os efeitos adversos a longo prazo associados ao uso crônico de lítio, especialmente em pacientes idosos, que incluem doença renal e tireoidiana. Nos modelos murinos avaliados neste estudo, não foram observados efeitos tóxicos.
Cabe ressaltar também que as doses utilizadas foram consideravelmente menores do que as empregadas para os transtornos do humor. Em vez de 300 a 1200 mg, a dose habitual de suplementação com orotato de lítio é de 5 mg, embora não esteja claro se essa dose será suficiente em humanos. O orotato de lítio já está disponível como suplemento de venda livre em farmácias e no comércio eletrônico.
Devemos recomendar o orotato de lítio?
Desde a publicação do estudo, uma questão recorrente tem sido se devemos recomendar o orotato de lítio para nossos pacientes com Alzheimer, para aqueles em risco ou até mesmo para uso próprio. Embora alguns psiquiatras e neurologistas já defendam essa prática, o Dr. Yankner deixou claro em todas as entrevistas que concedeu que ainda não recomenda esse uso.
Ainda há muitas incógnitas sobre os efeitos a longo prazo do orotato de lítio em humanos. Ele também destaca que o setor de suplementos é tão pouco regulamentado que frequentemente não se sabe ao certo o que se está ingerindo. Seu grupo de pesquisa planeja iniciar em breve um ensaio clínico com pacientes, mas até lá a recomendação é não prescrever o suplemento aos nossos pacientes.
É de se imaginar, no entanto, que para pacientes e famílias já convivendo com a doença, alguns considerarão que os potenciais benefícios superam significativamente os riscos e poderão iniciar a suplementação por conta própria. Portanto, vale a pena abordar o tema com os pacientes e questioná-los a respeito.
Fontes alimentares naturais de lítio
Enquanto isso, o lítio é encontrado naturalmente em diversos alimentos, incluindo:
- Oleaginosas
- Verduras e folhas verdes
- Cereais
- Lentilhas (que apresentam o maior teor de lítio entre os alimentos)
Achei particularmente interessante o fato de que há algum tempo se observa que seguir uma dieta semelhante à consumida em certas regiões da Índia pode reduzir o risco de Alzheimer. Talvez essa observação também guarde relação com a ingestão de alimentos ricos em lítio, como as lentilhas.
Ressalvas importantes e perspectivas futuras
Existem, naturalmente, diversas ressalvas a considerar, sendo a principal delas o fato de que camundongos não são humanos. Muitas terapias demonstraram grande promessa em modelos murinos, apenas para apresentar resultados decepcionantes em humanos. Portanto, certamente não devemos saltar a conclusões prematuras. São necessários muito mais dados antes que o orotato de lítio esteja pronto para uso clínico.
No entanto, se os ensaios clínicos se mostrarem bem-sucedidos, trata-se do tipo de descoberta que mereceria o Prêmio Nobel. O estudo se apoia no trabalho de muitos pesquisadores ao longo de pelo menos 20 anos, demonstrando o potencial benefício da terapia com lítio no declínio cognitivo em modelos murinos e até mesmo a redução do risco de Alzheimer em indivíduos que consomem água enriquecida com lítio. Mas este estudo mais recente representa um verdadeiro divisor de águas. É, sem dúvida, o artigo mais instigante que li neste ano.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Referência
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
