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Mecanismo de ação e uso clínico do KarXT
Neste Quick Take, apresento um resumo de uma publicação recente que sintetiza os dados de ensaios clínicos do KarXT por meio de um único número: o NNT, ou number needed to treat.
O KarXT é um antipsicótico de aprovação recente que combina xanomeline com trospium, aprovado pela FDA em setembro do ano passado. O diferencial desse medicamento está no seu mecanismo de ação: agonismo colinérgico. O trospium, o “T” do KarXT, foi incorporado à formulação exclusivamente para atenuar os efeitos adversos colinérgicos periféricos. A ação antipsicótica é conferida pela xanomeline, o “X”. Quanto ao prefixo “Kar”, refere-se à Karuna, a empresa que desenvolveu o fármaco.
Imagine que um paciente tome conhecimento dessa nova medicação e deseje experimentá-la. Como clínicos, precisamos responder a duas questões fundamentais: ela é eficaz? E é segura?
O NNT como ferramenta de tradução clínica
Poderíamos recorrer individualmente a cada ensaio de registro da xanomeline para extrair essas informações. Ou, e é para isso que estamos aqui, podemos nos apoiar na publicação de Leslie Citrome, que consolida as informações disponíveis de forma acessível e clinicamente útil, por meio do chamado NNT — number needed to treat.
Um breve parêntese sobre o que significa o NNT: se você já se deparou com essa métrica em psiquiatria, provavelmente já conhece Citrome. Ele se dedicou a traduzir os dados de ensaios clínicos para os médicos que atuam na prática assistencial, incluindo o NNT e seu contraponto, o NNH (number needed to harm).
Ambas as métricas funcionam como atalhos para tornar mais concretos os benefícios e riscos esperados dos nossos tratamentos farmacológicos. O NNT é, essencialmente, uma forma de traduzir a eficácia de um medicamento — tal como determinada em um ensaio clínico — em um número intuitivo. Trata-se de uma estimativa possível do tamanho do efeito.
Essa métrica é definida como o número de pacientes que precisam ser tratados para se obter um desfecho favorável adicional — geralmente, um desfecho a mais em comparação ao placebo. O NNT responde à pergunta que o clínico naturalmente faz: para este medicamento, quantos pacientes precisaria tratar para que um deles obtivesse o desfecho desejado?
Ela leva em consideração que existe uma resposta ao placebo e que nenhum medicamento é 100% eficaz em todos os pacientes. O desfecho desejado também pode corresponder à prevenção de um evento indesejado, como óbito ou acidente vascular cerebral. Em outras palavras, o NNT é uma maneira mais intuitiva e simples de estimar a probabilidade de um tratamento beneficiar o paciente à sua frente.
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Cálculo do NNT
O cálculo segue os seguintes passos:
- Calcula-se a diferença absoluta nas taxas de desfecho (redução absoluta do risco, RAR).
- Calcula-se o seu inverso (recíproco).
- Arredonda-se para o próximo número inteiro — afinal, não existem pacientes fracionados!
Um NNT de:
- 1 = eficácia de 100% (todos os pacientes se beneficiam)
- 2 = um em cada dois pacientes tratados se beneficia
- Valores menores = maior eficácia De modo geral, um NNT entre 1 e 5 é considerado muito bom. Um NNT de um único dígito é considerado clinicamente relevante.
O NNH segue a mesma lógica de cálculo, mas é aplicado a eventos adversos.
Desfechos categóricos são necessários para o cálculo do NNT
Um ponto importante: o NNT exige um desfecho categórico ou binário — sim ou não — como óbito ou acidente vascular cerebral. Quando a variável de desfecho é contínua, como uma escala de avaliação de psicopatologia, é necessário criar um desfecho categórico que distinga resposta de não resposta — por exemplo, uma redução ≥30% na psicopatologia seria considerada resposta.
Os ensaios clínicos geralmente fornecem essa medida, e é ela que utilizaremos para o KarXT. Portanto, nesta discussão, a resposta ao KarXT corresponde a uma redução de 30% na psicopatologia — não necessariamente à remissão dos sintomas.
Dados dos ensaios clínicos do KarXT: EMERGENT 1–3
O NNT do KarXT é derivado de três ensaios de registro: EMERGENT 1, 2 e 3. Cada um consistiu em um estudo de fase aguda de cinco semanas, controlado por placebo, com desenho e desfechos praticamente idênticos.
Qual é o número? O NNT combinado do KarXT é 5. Ou seja, seria necessário tratar cinco pacientes para observar uma resposta adicional — definida aqui como redução ≥30% na psicopatologia — após cinco semanas de tratamento.
E quanto à segurança?
- O NNH foi geralmente >10 (o que é favorável).
- Exceção: náuseas e vômitos apresentaram NNH inferior.
- No entanto, a taxa de descontinuação por efeitos adversos gastrointestinais foi de apenas 49, sugerindo que esses sintomas foram frequentemente tolerados. O estudo também inclui o LHH (likelihood to be helped or harmed), mas o ponto mais importante a reter é: o KarXT apresenta um NNT de um único dígito, igual a 5.
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Implicações clínicas do NNT do KarXT
O NNT de 5 — um valor de um único dígito — indica que o KarXT é um antipsicótico eficaz para o tratamento da fase aguda da psicose. Contudo, é fundamental reconhecer que nem todos os pacientes apresentarão resposta.
O papel exato do KarXT no algoritmo terapêutico — quando utilizá-lo e para quais pacientes — ainda está por ser definido. Somente o tempo e uma experiência clínica mais ampla fornecerão essas respostas.
Lembre-se: embora o NNT seja uma métrica útil, ele não conta a história completa. É apenas uma ferramenta para auxiliar na tomada de decisões terapêuticas mais embasadas para os seus pacientes.
Abstract
Resumo do artigo original, reproduzido em inglês.
Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando
Purpose
Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).
Methods
Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.
Results
In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.
Conclusion
In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
Referência
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.
