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Inibidores de SGLT2 para o Declínio Renal Induzido pelo Lítio
A conclusão deste Quick Take: para pacientes em uso de lítio com função renal em declínio, uma nova abordagem está sendo investigada — uma que poderia permitir a manutenção do lítio, dispensando a necessidade de considerar sua retirada gradual na esperança de que outro estabilizador de humor seja igualmente eficaz.
Primeiro, vamos contextualizar o quadro geral. Qual é o risco do lítio em termos de função renal? A partir daí, podemos avaliar se os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2is), a nova ferramenta em investigação, podem prevenir o dano renal induzido pelo lítio.
O Risco Renal do Lítio Permanece Incerto
Qual é o risco real do lítio para a função renal? Bem, há o diabetes insipidus, que é um incômodo para os pacientes — sede intensa e poliúria. O diabetes insipidus em si não significa que os rins estejam sendo lesados. No entanto, assim como níveis elevados de lítio e episódios de toxicidade por lítio, o diabetes insipidus aumenta o risco de insuficiência renal crônica.
A insuficiência renal crônica associada ao uso prolongado de lítio decorre de mecanismos distintos: fibrose intersticial focal, atrofia tubular, dilatação do néfron distal e formação de microcistos. Como exatamente o lítio leva a essas alterações ainda não está esclarecido.
De fato, mesmo a incidência de insuficiência renal por lítio permanece incerta. Por exemplo, uma revisão da Mayo Clinic de 2025 encontrou resultados divergentes — alguns estudos sugerindo que o lítio pode comprometer a função renal, enquanto outros identificaram impacto mínimo.
E aqui uma informação nova para mim: quando a taxa de filtração glomerular — a TFGe no laudo laboratorial — está em declínio, não é sequer certo que a retirada gradual do lítio impeça a progressão da perda funcional. Um estudo corroborou essa estratégia, mas vários estudos mais recentes não a confirmaram.
O Dilema da Retirada do Lítio no Transtorno Bipolar I
Apesar disso, recomendações recentes de especialistas, como a revisão de Nierenberg et al. no JAMA 2023, afirmam explicitamente que “o uso prolongado de lítio compromete a função renal e reduz as taxas de filtração glomerular”.
Portanto, se você trata pacientes com transtorno bipolar I, inevitavelmente se deparará com aquele paciente que apresentava episódios maníacos graves e destrutivos até iniciar o lítio e, então, ficou anos sem novos episódios — e que agora apresenta taxa de filtração glomerular em declínio. Até o momento, você e esse paciente precisavam decidir quando e se assumir o risco de retirar o lítio gradualmente, na esperança de encontrar uma alternativa igualmente eficaz. Talvez isso esteja prestes a mudar.
O Mecanismo dos SGLT2is Protege o Rim
Entram em cena os SGLT2is: esses medicamentos atuam em uma enzima renal (o cotransportador sódio-glicose) responsável pela reabsorção de glicose para a corrente sanguínea a partir do túbulo proximal. A inibição dessa enzima promove a excreção do excesso de glicose pela urina.
Assim, os SGLT2is (canagliflozina e outros quatro representantes da classe das -flozinas) foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes. Por meio de um mecanismo fascinante, porém complexo, os SGLT2is também protegem o rim da hipertensão arteríolar que lesiona os glomérulos e leva à insuficiência renal.
Entendeu? Os SGLT2is protegem o rim da hipertensão arteríolar — e esse é o mecanismo pelo qual o diabetes, em última instância, leva à insuficiência renal. Portanto, os SGLT2is podem oferecer proteção contra o dano renal induzido pelo lítio também.
SGLT2is Reduziram pela Metade o Risco de Diálise no Transtorno Bipolar
Ao investigar essa hipótese, uma equipe da Mayo Clinic constatou que pacientes com transtorno bipolar com insuficiência renal leve a moderada que faziam uso de um SGLT2i apresentavam apenas metade da probabilidade de necessitar de diálise em comparação aos que não utilizavam esses medicamentos.
Esse é o principal achado deste primeiro dos dois Quick Takes em análise: pacientes com transtorno bipolar com insuficiência renal leve a moderada em uso de SGLT2i tiveram apenas metade da probabilidade de progredir para diálise.
Melhora da TFGe Após a Adição de SGLT2i
Com base nesse achado, a equipe foi adiante — conforme apresentado no segundo artigo revisado, conduzido por Mete Ercis — para identificar pacientes que já haviam utilizado lítio e também recebido um SGLT2i. Os registros da Mayo Clinic incluíam 56 desses pacientes. A equipe avaliou se havia melhora na TFGe desses pacientes ou ao menos redução na taxa de declínio após o início do SGLT2i.
E o resultado: nos pacientes que já haviam utilizado lítio e iniciaram um SGLT2i, a TFGe cessou o declínio. Na verdade, ela aumentou.
Contudo, é necessário cautela. Quando a análise se restringiu apenas aos pacientes que estavam em uso de lítio no momento da adição do SGLT2i, o declínio da TFGe desacelerou, mas sem significância estatística. No entanto, havia apenas 22 pacientes nesse subgrupo, de modo que esta é apenas uma análise preliminar do potencial dos SGLT2is.
Os Riscos dos SGLT2is São Limitados e Manejáveis
Naturalmente, ao considerá-los para reduzir o risco de insuficiência renal, é necessário avaliar os próprios riscos dos SGLT2is. Há a cetoacidose diabética, mas esta é rara em indivíduos sem diabetes.
Hipoglicemia? Não, porque, curiosamente, o receptor SGLT2 é regulado negativamente em níveis glicêmicos baixos.
Na prática, o problema mais comum é a infecção fúngica genital, ocorrendo em aproximadamente 10% das mulheres e 2% a 3% dos homens. Fora isso, não há eventos adversos frequentes de relevância clínica maior.
Os SGLT2is costumavam ser muito caros, mas nos Estados Unidos o custo caiu para cerca de US$ 50 mensais em média de desembolso direto.
Perspectivas Futuras e Orotato de Lítio
Portanto, onde isso nos deixa? Um ensaio clínico aberto simples seria bem-vindo — adicionando SGLT2is para pacientes em uso de lítio com função renal em declínio.
Mas, enquanto isso — antigamente costumávamos nos preocupar rotineiramente sobre quando retirar o lítio gradualmente se a função renal de um paciente estivesse em declínio. Por que esperar até que houvesse insuficiência renal estabelecida? Eu pensava dessa forma e defendia a transição precoce. No entanto, dados recentes — embora não todos — sugerem que o lítio pode levar à insuficiência renal mesmo após sua descontinuação.
Bem, talvez os SGLT2is nos resgatem — a nós e a nossos pacientes — desse dilema. E enquanto aguardamos mais dados sobre a relação risco-benefício, permito-me acrescentar mais uma reflexão: e quanto ao orotato de lítio? A maioria dos dados sugere que, em níveis terapêuticos, ele apresenta menor toxicidade renal do que o carbonato de lítio, ou ao menos não superior — ao contrário do que se pensava anteriormente. Portanto, um novo horizonte também pode estar se abrindo nessa frente.
Referências
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