Text version
Segurança dos Z-drugs no Primeiro Trimestre de Gestação
Durante a gestação, insônia e sono de má qualidade são extremamente comuns, afetando entre 30% e 60% das mulheres. Pode-se afirmar com segurança que, para quem atende pacientes no período perinatal, o sono — e sua insuficiência — é um tema frequente nas consultas.
Nesse contexto, surgem os Z-drugs: zolpidem, eszopiclona e zaleplon, três hipnótico-sedativos não benzodiazepínicos com aprovação da FDA especificamente para insônia. Já era sabido há algum tempo que essas medicações atravessam a placenta e se concentram na circulação fetal, mas se isso se traduz de forma clinicamente relevante em desfechos adversos para o feto permanecia incerto. Portanto, os Z-drugs continuam sendo uma opção válida no arsenal terapêutico da insônia durante a gestação?
Um estudo recente publicado no JAMA Psychiatry analisou dados de sinistros de seguros de saúde provenientes de mais de 4 milhões de gestações. O trabalho emprega uma metodologia rigorosa para responder a essa questão e abre um debate mais amplo sobre como a insônia durante a gestação deve ser avaliada. Sou Amanda Koire, pelo Psychopharmacology Institute, e este é o Quick Takes.
Estudo de Coorte Analisou Quatro Milhões de Gestações
Os autores deste estudo de coorte de base populacional nos EUA propuseram-se a investigar a teratogenicidade dos Z-drugs, examinando desfechos neonatais após exposição a essas medicações no primeiro trimestre. Para tanto, analisaram dados de utilização de serviços de saúde provenientes de duas bases distintas de registros de sinistros de seguros: o Medicaid, uma base de dados de seguro público, e o MarketScan, uma base de dados de seguro comercial.
Em cada base, foram obtidos dados de aproximadamente 2 milhões de gestações acumuladas ao longo de quase duas décadas. Esse desenho constituiu um importante ponto forte do estudo, pois efeitos atribuíveis à medicação — e não a fatores relacionados ao paciente — deveriam ser replicados em ambas as bases.
A análise primária dos autores avaliou diferenças nas taxas gerais de malformações congênitas após nascimento vivo em gestações expostas ou não expostas a um Z-drug. A exposição pré-natal foi definida como o preenchimento de ao menos uma prescrição de Z-drugs durante o primeiro trimestre.
Zolpidem Domina as Prescrições de Z-drugs
Prescrições de Z-drugs no primeiro trimestre ocorreram em aproximadamente 1 a cada 200 gestações avaliadas, resultando em cerca de 11.000 gestações expostas em cada base de dados. Trata-se de uma exposição que não pode ser considerada particularmente comum. Para fins de comparação, a exposição a um SSRI durante a gestação é aproximadamente 20 vezes mais frequente.
Embora o estudo tenha sido concebido para abordar os Z-drugs em geral — e de fato tenha analisado todos eles —, o zolpidem representa quase a totalidade das prescrições, respondendo por mais de 90% delas. Portanto, ao interpretar os resultados, seria mais preciso compreender este trabalho como um estudo sobre zolpidem. Qualquer extrapolação para os demais fármacos da classe pressuporia a validade de efeitos de classe.
Resultados: Sem Aumento no Risco Geral de Malformações
Os autores verificaram que, em comparação com gestações não expostas, as gestações com exposição a Z-drugs tendiam a ocorrer em mulheres mais velhas, com comorbidades psiquiátricas e uso concomitante de outras medicações. Notavelmente, 80% das prescrições de Z-drugs não estavam associadas a um código diagnóstico de transtorno do sono. Voltarei a esse ponto mais adiante.
A conclusão principal da análise é que a taxa geral de malformações congênitas maiores não foi elevada nas gestações com exposição a Z-drugs no primeiro trimestre. Em ambas as bases de dados, a taxa de qualquer malformação congênita maior foi de 4% após a exposição — valor que se enquadra exatamente na faixa de 3% a 5% que cito aos pacientes como risco de base. As taxas nas gestações não expostas foram muito semelhantes, e a diferença não foi estatisticamente significativa após o ajuste para potenciais fatores de confusão.
Análises de Sensibilidade Confirmaram o Achado Primário
Os autores foram rigorosos no tratamento dos fatores de confusão e submeteram seus achados primários a diversas abordagens analíticas. A metodologia utilizada contemplou uma lista abrangente de características do paciente com potencial de confundimento, incluindo:
- Características demográficas
- Comorbidades psiquiátricas
- Condições médicas crônicas
- Uso de outras medicações
- Padrões de utilização de serviços de saúde
Os autores também compararam o grupo exposto a um grupo controle ainda mais específico: pacientes que haviam utilizado Z-drugs anteriormente, mas que os haviam descontinuado pouco antes de engravidar. Essa comparação fornece talvez a informação clínica mais relevante, pois mimetiza de forma mais fidedigna o efeito de orientar a paciente a interromper a medicação antes da concepção.
Adicionalmente, foram analisadas com maior detalhe as gestações em que a medicação foi dispensada mais de uma vez, com o objetivo de enriquecer a amostra com os casos mais provavelmente expostos de fato. Ainda assim, em todas essas abordagens distintas dos dados, os achados permaneceram amplamente tranquilizadores.
Sinal de Defeito do Tubo Neural Relatado
Algumas malformações congênitas específicas — nomeadamente defeitos da parede abdominal, Tetralogia de Fallot e defeitos do tubo neural — apresentaram leve aumento de risco na base de dados do Medicaid mesmo após ajuste. Entretanto, esses aumentos não foram replicados na base de dados do MarketScan.
Esse achado está alinhado com o que havia sido relatado anteriormente em nível de relatos de casos e estudos de pequeno porte, nos quais defeitos da parede abdominal e Tetralogia de Fallot foram descritos de forma inconsistente. A discordância entre as bases de dados sugere, com maior probabilidade, que fatores relacionados ao paciente associados ao uso da medicação na população do Medicaid — e não a medicação em si — estejam direcionando esse resultado. Mesmo que genuíno, o aumento do risco corresponderia a aproximadamente 1 caso adicional a cada 5.000 gestações.
Dito isso, o desfecho que acompanharei com atenção no futuro é a associação com risco levemente aumentado de defeitos do tubo neural, principalmente porque essa associação se tornou mais forte quando foram analisadas as pacientes que dispensaram a medicação mais de uma vez. A lógica dos autores ao realizar esse tipo de análise focada reside no fato de que uma limitação dos dados de utilização de serviços de saúde é que se sabe apenas que o paciente dispensou a prescrição, sem certeza de que efetivamente a utilizou. Contudo, os pacientes geralmente não renovam uma prescrição de uma medicação que não estão tomando.
Deixando de lado o fato de que os Z-drugs não se destinam ao uso a longo prazo, quando uma associação se intensifica à medida que a definição de exposição é tornada mais restritiva, isso sugere a possibilidade de um sinal real, ainda que o risco adicional seja baixo. Diante dessa preocupação residual com defeitos do tubo neural, orientaria as pacientes a tomar uma vitamina pré-natal com folato — recomendação que faria independentemente, por ser o padrão de cuidado para todas as gestações. Não considero haver evidências ou preocupação suficientes para recomendar doses de folato acima das doses padrão neste momento.
Outros Desfechos Gestacionais Permanecem Incertos
Esse achado significa que os Z-drugs não exercem nenhum efeito sobre o feto ou a gestação como um todo? Não chegaria a essa conclusão apressadamente com base neste estudo. As malformações congênitas representam apenas uma parte do quadro ao se aconselhar pacientes sobre os riscos da exposição medicamentosa versus os riscos da doença não tratada.
Como o estudo examinou apenas nascimentos vivos, seu desenho não permite avaliar se os Z-drugs aumentam as taxas de aborto espontâneo ou natimortalidade. Os autores realizaram uma análise de sensibilidade que indicou que, mesmo que a exposição a Z-drugs aumentasse as taxas de aborto espontâneo em 20%, o impacto geral sobre os cálculos de risco seria modesto. Portanto, caso haja um aumento, provavelmente não seria extremo — mas consideraria a estimativa real ainda como uma questão em aberto.
Da mesma forma, desfechos obstétricos e resultados do neurodesenvolvimento a longo prazo não foram examinados neste estudo, o que é perfeitamente compreensível, uma vez que um único estudo não pode abordar todos os aspectos do tema.
Uma revisão sistemática publicada no ano passado buscou abordar esses outros desfechos e identificou uma associação entre prescrições de Z-drugs (novamente, quase inteiramente zolpidem) e um pequeno aumento no risco de prematuridade e baixo peso ao nascer. É possível que seja a própria insônia — e não a medicação — o que está associado a esses desfechos. De todo modo, ainda há muito que desconhecemos sobre as consequências da exposição a Z-drugs, e é importante ser transparente a esse respeito.
A Maioria das Prescrições de Z-drugs Não Tem Diagnóstico de Transtorno do Sono Associado
Ao refletir sobre como este estudo influenciará minha prática clínica, identifico maior aplicabilidade no contexto de consultas pré-concepcionais e no cuidado colaborativo. Embora possam ser medicações úteis quando prescritas de forma adequada, pessoalmente não costumo recorrer aos Z-drugs com frequência.
Cheguei a questionar se seria uma exceção nesse sentido. Porém, um estudo sobre práticas de prescrição de Z-drugs de 2023 sugere que a maioria das prescrições é gerada por especialistas em Medicina Interna e Medicina de Família e Comunidade. Apenas cerca de 10% das prescrições foram emitidas por psiquiatras.
Isso contextualiza o achado do estudo mencionado anteriormente, segundo o qual 80% das exposições a Z-drugs durante a gestação não tinham um transtorno do sono associado à prescrição, enquanto a maioria apresentava diagnóstico de depressão ou ansiedade. Posso afirmar com segurança que farei minha própria avaliação dos sintomas relacionados ao sono ao elaborar um plano terapêutico.
Cenários Clínicos Práticos
A título de exemplo, abordarei três cenários possíveis em que se poderia ter uma conversa sobre Z-drugs no período perinatal: pré-concepção, durante a gestação com insônia em curso, e durante a gestação quando a paciente já faz uso de um Z-drug como parte de seu esquema terapêutico.
Cenário 1 — Pré-concepção: Reavaliação do Uso de Z-drugs
Se uma paciente me procura para consulta pré-concepcional e um Z-drug está em seu esquema medicamentoso para um transtorno de insônia, aproveitaria a oportunidade para oferecer psicoeducação sobre os Z-drugs e esclarecer que não foram concebidos nem se destinam ao uso crônico.
Em minha experiência, as pacientes frequentemente demonstram grande motivação para realizar mudanças no período pré-concepcional e durante a gestação, mostrando-se bastante receptivas a esse tipo de conversa. Assim, após confirmar o diagnóstico subjacente, investigaria se a paciente já tentou terapia cognitivo-comportamental para insônia e discutiria a identificação de uma abordagem diferente para lidar com as questões do sono a longo prazo.
Cenário 2 — Durante a Gestação: Avaliação da Insônia Antes de Prescrever
Seria muito improvável que eu iniciasse um Z-drug pela primeira vez durante a gestação. Não gostaria que a mensagem deste artigo fosse interpretada como: “Z-drugs são seguros na gestação, portanto posso prescrevê-los sempre que uma paciente gestante relatar sono ruim”.
Primeiramente, de forma geral, não costumo usar o termo “seguro” em relação a qualquer medicação. Em vez disso, discuto o que se sabe — ou frequentemente não se sabe — sobre os riscos da exposição medicamentosa em comparação com os riscos da doença não tratada.
Por um lado, é verdade que o risco da insônia não tratada não é trivial, pois está associado a maiores taxas de ansiedade perinatal, depressão, diabetes gestacional e prematuridade. Contudo, antes de tratar o transtorno de insônia com um Z-drug, como parte da avaliação, investigaria e abordaria quaisquer condições psiquiátricas e médicas que possam se manifestar com sono ruim como sintoma.
Com frequência me perguntam qual é minha medicação preferida para insônia durante a gestação, e essa é uma pergunta enganosamente difícil de responder, pois depende fundamentalmente do motivo pelo qual a paciente não está dormindo.
Inúmeros transtornos psiquiátricos se manifestam com a queixa de sono ruim. Um episódio maníaco ou hipomaníaco de transtorno bipolar demandará uma recomendação terapêutica diferente da ansiedade generalizada que mantém a paciente acordada preocupando-se com o futuro — que, por sua vez, diferirá dos pesadelos associados ao TEPT. Nenhuma dessas apresentações de insônia teria um Z-drug como recomendação de primeira linha.
A abstinência de substâncias também deve estar no radar como causa de insônia durante a gestação, já que as pacientes por vezes interrompem abruptamente o uso de nicotina, álcool ou outras substâncias ao descobrirem a gestação. Se não for investigado especificamente o uso passado — e não apenas o atual — na anamnese, esse diagnóstico pode passar despercebido.
Além de tudo isso, na gestação há também diversas outras causas médicas de insônia e perturbação do sono, nenhuma delas incomum.
A síndrome das pernas inquietas, por exemplo, ocorre em até um terço das gestações e está associada à deficiência de ferro e a níveis baixos de ferritina relacionados à gravidez. A solicitação de exames laboratoriais pode ser extremamente útil na investigação desses casos, e frequentemente identifico níveis muito baixos de ferritina.
A apneia obstrutiva do sono também é mais comum durante a gestação, acometendo entre 1 em 10 e 1 em 4 mulheres. Muitas outras perturbações do sono potenciais — incluindo hiperêmese gravídica, doença do refluxo gastroesofágico, polaciúria e desconforto físico geral — podem ocorrer a tal ponto que, no terceiro trimestre, quase 100% das mulheres relatam ao menos um despertar noturno por noite.
De maneira geral, após concluir minha própria avaliação diagnóstica e investigação clínica, uma classe medicamentosa diferente costuma se apresentar como um plano terapêutico mais adequado quando a medicação está indicada. Infelizmente, isso dificulta a formulação de recomendações simples para os problemas de sono na gestação. A realidade é que sempre dependerá dos detalhes de cada caso.
Cenário 3 — Já Exposta: Tranquilizar e Ponderar a Continuação
Por outro lado, se uma paciente chega à consulta angustiada por já estar grávida e ter concebido enquanto tomava essa medicação, com base neste estudo, ofereço a ela tranquilidade, informando que a exposição não seria esperada para aumentar o risco geral de malformações congênitas.
A decisão de apoiar a continuação de um Z-drug ao longo da gestação — especialmente se a paciente estiver estável — dependeria de muitos fatores específicos do caso. Ainda que o uso prolongado não seja recomendado para insônia nem para qualquer condição de saúde mental, ele claramente ocorre e com frequência suficiente para que os autores do estudo tivessem poder estatístico adequado para executar análises de sensibilidade com esses casos. Sempre que viável, buscaria reduzir gradualmente ou minimizar o uso.
Contudo, a dependência física pode se instalar após apenas algumas semanas de uso contínuo diário. Nesse ponto, a paciente e o clínico se encontram em uma situação delicada, pois os sintomas de abstinência podem representar seus próprios riscos para o feto — e então se estaria potencialmente sobrepondo novas exposições: a insônia em si, acrescida de tentativas com medicações adicionais que podem ou não resolver os sintomas.
Algumas alternativas às quais a paciente pode pensar em recorrer dispõem de dados ainda mais escassos do que os Z-drugs. Por exemplo, pode surpreender saber o quão pouco se conhece sobre a melatonina na gestação. Tudo isso configura um cálculo de risco versus risco que exige ponderação, e frequentemente a paciente terá uma preferência clara após uma discussão informada.
Com esses novos dados — relativamente tranquilizadores — em mãos, creio que se torna um pouco mais fácil justificar a priorização da manutenção de um esquema que manteve a paciente bem manejada e estável, mesmo que não seja ideal a longo prazo por razões independentes da gestação.
Conclusão
A meu ver, a principal mensagem deste estudo é que, se uma paciente está angustiada por ter concebido enquanto tomava essa medicação, é possível informá-la de que os dados parecem amplamente tranquilizadores e não indicariam aumento do risco geral de malformações congênitas. Diante da preocupação residual com defeitos do tubo neural, orientaria a paciente a tomar uma vitamina pré-natal com folato — o que, esperançosamente, ela já estaria fazendo.
Para todas as pacientes, discutiria a história médica e psiquiátrica prévia que levou ao uso de um Z-drug, a fim de compreender melhor se seria razoável tentar uma redução gradual da medicação — especialmente no período pré-concepcional.
