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Estudo SINO: Sete Antipsicóticos para Esquizofrenia Aguda
Neste Quick Take, discutiremos um grande ensaio clínico que comparou diretamente diversos antipsicóticos para o tratamento agudo da esquizofrenia. O estudo recebe o nome de SINO (Schizophrenia in Non-Occidental Participants).
Por que este ensaio é relevante? Em primeiro lugar, ele é proveniente do mundo não ocidental — ou, como denominam os autores, do mundo não ocidental — especificamente da China. Isso é importante porque a grande maioria do nosso embasamento científico oriundo de ensaios clínicos provém do Canadá, dos Estados Unidos ou da Europa, o que limita a generalização para outras culturas.
Além disso, o SINO representa o maior ensaio clínico que comparou diretamente vários antipsicóticos para o tratamento agudo da esquizofrenia sem financiamento da indústria farmacêutica. Trata-se de um amplo estudo comparativo com alocação randomizada e, embora não duplo-cego, com ocultação dos avaliadores. Esse estudo enriquece genuinamente nossa base de evidências, pois dispomos, finalmente, de uma comparação direta e randomizada entre um número considerável de antipsicóticos para embasar julgamentos sobre sua efetividade comparativa.
O Que Já Sabíamos
Pode-se argumentar: já não temos esse conhecimento? Não é uma afirmação completamente equivocada. Dispomos de dados de eficácia comparativa provenientes de meta-análises e de ensaios clínicos randomizados seminais realizados nos EUA e na Europa, como o CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) e o EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial).
O CATIE é memorável por ter sido um grande esforço independente da indústria para comparar os antipsicóticos de segunda geração disponíveis à época com a perfenazina como comparador de primeira geração, demonstrando essencialmente que os agentes mais recentes não eram substancialmente superiores aos mais antigos. Foi um marco quando publicado há duas décadas.
Entretanto, tanto o CATIE quanto o EUFEST apresentavam limitações: o CATIE foi conduzido em pacientes crônicos com sintomatologia pouco exuberante, e o EUFEST, em pacientes com primeiro episódio, de modo que nenhum dos dois contemplava o espectro completo de pacientes em fase aguda encontrados na prática clínica.
Desenho do Estudo e Seleção dos Pacientes
O estudo SINO comparou sete antipsicóticos diretamente em pacientes com esquizofrenia aguda.
No grupo dos antipsicóticos de primeira geração:
- Haloperidol
- Perfenazina
No grupo dos antipsicóticos de segunda geração:
- Aripiprazol
- Olanzapina
- Quetiapina
- Risperidona
- Ziprasidona
Cabe mencionar que alguns especialistas consideram o aripiprazol um antipsicótico de terceira geração, dado seu perfil de agonista parcial. Vale ressaltar que mesmo este grande estudo não incluiu todos os antipsicóticos disponíveis, em parte porque foi originalmente concebido e conduzido há mais de uma década como um estudo de biomarcadores, cujos resultados foram publicados há alguns anos.
O desenho era direto: um ensaio de seis semanas no qual os pacientes foram randomicamente alocados para um dos sete antipsicóticos. Os critérios de inclusão eram:
- Estar em fase aguda e hospitalizado por motivo psiquiátrico
- Ter entre 18 e 45 anos, para evitar questões relacionadas à cronicidade
- Ser recrutado em um dos 32 hospitais participantes na China
O desfecho primário foi a variação percentual na psicopatologia medida pela pontuação na PANSS, a escala de avaliação padrão em ensaios clínicos para esquizofrenia. Diversas outras variáveis foram analisadas, incluindo medidas padronizadas de efeitos adversos.
O recrutamento foi bem-sucedido, com mais de 3.000 pacientes randomizados (aproximadamente 500 por braço para os antipsicóticos de segunda geração e 250 por braço para haloperidol e perfenazina, de forma intencional para minimizar a exposição aos agentes de primeira geração). A coorte apresentava média de idade de aproximadamente 31 anos, razão sexo masculino/feminino de aproximadamente 50/50, e cerca de um terço dos participantes estava no primeiro episódio psicótico.
Quatro Resultados Fundamentais
A seguir, os quatro principais resultados a reter desta comparação entre sete antipsicóticos para o tratamento agudo da esquizofrenia:
- A efetividade foi maior para olanzapina e risperidona, com redução sintomática superior à observada com aripiprazol, quetiapina ou ziprasidona, mas não em comparação com haloperidol ou perfenazina.
- Os efeitos adversos diferiram substancialmente entre os medicamentos, com o maior ganho de peso e as piores alterações metabólicas associadas à olanzapina e os menores índices observados com ziprasidona e aripiprazol.
- Haloperidol apresentou a maior taxa de sintomas extrapiramidais de todos os antipsicóticos, inclusive em comparação direta com a perfenazina.
- Aripiprazol registrou apenas 4% de sedação, o menor índice entre todos os antipsicóticos — um achado inédito, não relatado anteriormente por meio de uma medida adequada de sedação.
Interpretação Clínica: Sem Surpresas
Este ensaio confirma, em um único e amplo estudo randomizado, o que já sabíamos a partir do CATIE, do EUFEST e de inúmeras meta-análises. De fato, existem diferenças de eficácia entre os antipsicóticos, e os agentes diferem consideravelmente em seus perfis de efeitos adversos. A boa notícia é que não houve surpresas.
Olanzapina mostrou-se bastante eficaz, mas também causou o maior ganho de peso. Aripiprazol foi talvez ligeiramente menos eficaz, porém bem tolerado em relação ao ganho de peso e apresentou o melhor desempenho quanto à sedação. Ziprasidona e quetiapina carregaram maior risco de prolongamento do intervalo QTc. Haloperidol causou os maiores índices de SEP, mas também demonstrou eficácia expressiva.
O SINO e as Diretrizes Atuais
Os autores sugerem que este ensaio influenciará as diretrizes clínicas. Não tenho tanta certeza a esse respeito. A maioria das diretrizes, salvo as mais desatualizadas, já reconhece que olanzapina está entre os antipsicóticos de primeira linha mais eficazes (inclusive para agitação/agressividade), embora associada a risco metabólico substancial que deve ser monitorado.
Risperidona é frequentemente recomendada como uma boa escolha de primeira linha, dada sua eficácia estabelecida e tolerabilidade razoável. As diretrizes internacionais de consenso INTEGRATE mais recentes para esquizofrenia sugerem considerar aripiprazol como primeira opção em razão de seu reconhecido equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade. Essa recomendação é agora respaldada pelo SINO, no qual aripiprazol talvez não tenha sido tão eficaz quanto olanzapina ou risperidona, mas foi bem tolerado quanto ao ganho de peso e à sedação — considerações relevantes para a adesão terapêutica a longo prazo.
O Que o SINO Não Responde
O SINO não aborda diversas considerações clínicas importantes. Quando se deve recorrer à clozapina? Como a clozapina se insere no manejo de pacientes com algum grau de resistência ao tratamento? E quanto à escolha de um antipsicótico disponível na formulação injetável de longa ação (LAI), considerando a ênfase crescente no uso rotineiro mais amplo de LAIs para melhorar os desfechos na esquizofrenia?
A maior limitação, a meu ver — e isso não é propriamente uma falha dos pesquisadores — é que o estudo não pôde incluir o antipsicótico recentemente aprovado xanomeline-trospium (KarXT, nome comercial Cobenfy nos Estados Unidos), que possui um mecanismo de ação colinérgico inovador.
De certa forma, o SINO responde a questões que os clínicos que atuam nos Estados Unidos podem não ter mais necessariamente, e não responde à questão que eles realmente têm: qual é o lugar do KarXT em termos de eficácia comparativa?
Conclusão: Os Achados Complementam, Mas Não Substituem o Julgamento Clínico
Em última análise, não estou convencido de que as diferenças de eficácia relativa entre antipsicóticos em pacientes sem resistência ao tratamento sejam habitualmente a principal variável a orientar a tomada de decisão clínica. Todos os antipsicóticos comercializados foram aprovados por demonstrarem eficácia superior ao placebo, e pequenas diferenças entre eles podem não ser tão relevantes — sobretudo por representarem diferenças a nível populacional. O que importa para o paciente à sua frente não é um achado de grupo, mas o quão bem um determinado medicamento funciona para aquele indivíduo especificamente.
Os resultados do SINO complementam ensaios anteriores e meta-análises, confirmando essencialmente o que já reunimos a partir de diversas outras fontes e de nossa experiência clínica. O SINO demonstrou que os antipsicóticos não são todos equivalentes em termos de eficácia — é possível estabelecer uma hierarquia de eficácia, embora as diferenças sejam pequenas. Sem surpresas, o SINO confirmou que os agentes apresentam diferenças relevantes no perfil de efeitos adversos, que os clínicos precisam necessariamente considerar ao selecionar um antipsicótico em conjunto com seus pacientes.
Em definitivo, os achados do SINO não podem substituir seu julgamento clínico nem o trabalho conjunto com seu paciente para encontrar o melhor antipsicótico para sua situação e preferência particulares. Não dispomos de biomarcadores que nos auxiliem a escolher o melhor antipsicótico para um determinado paciente. Ainda são necessários ensaios sequenciais com antipsicóticos para identificar qual agente representa o melhor equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade para o indivíduo à sua frente. E o melhor antipsicótico para o seu paciente pode, infelizmente, ser um daqueles não estudados no SINO.
