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Nesta seção, falaremos sobre os DORAs, ou antagonistas duais dos receptores de orexina, utilizados no tratamento da insônia. Esses medicamentos incluem o suvorexant, o lemborexant e o daridorexant.
References:
- Bhanu Prakash Kolla, M.D.
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Os antagonistas duais dos receptores de orexina atuam por meio do sistema orexinérgico. As orexinas, anteriormente conhecidas como hipocretinas, são consideradas neurotransmissores predominantemente excitatórios e desempenham papéis importantes em diversas funções do sistema nervoso central, como vigilância, atenção, aprendizado e memória. O antagonismo em ambos os receptores de orexina parece produzir efeitos sedativos mais pronunciados. Estudos que avaliaram o antagonismo isolado em apenas um dos receptores demonstraram que, em comparação com o antagonismo dual, os pacientes apresentam menor grau de sedação.
References:
- Ten-Blanco, M., Flores, Á., Cristino, L., Pereda-Perez, I., & Berrendero, F. (2023). Targeting the orexin/hypocretin system for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases: from animal to clinical studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 69, 101066. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2023.101066
- Sears, R. M., Fink, A. E., Wigestrand, M. B., Farb, C. R., de Lecea, L., & Ledoux, J. E. (2013). Orexin/hypocretin system modulates amygdala-dependent threat learning through the locus coeruleus. *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*, *110*(50), 20260–20265. https://doi.org/10.1073/pnas.1320325110
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Nesta figura, podemos observar como a pré-pró-orexina se divide em orexina-A e orexina-B, que atuam em diferentes receptores de orexina distribuídos por todo o cérebro, exercendo múltiplas funções, incluindo a promoção do estado de vigília. O bloqueio de ambos os receptores contribui para a indução do sono.
References:
- Ten-Blanco, M., Flores, Á., Cristino, L., Pereda-Perez, I., & Berrendero, F. (2023). Targeting the orexin/hypocretin system for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases: from animal to clinical studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 69, 101066. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2023.101066
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Ao escolher entre os antagonistas duais dos receptores de orexina, há poucos dados que indiquem a superioridade de um DORA em relação aos demais. A escolha do tratamento geralmente depende da cobertura do plano de saúde. Todos os DORAs ainda estão sob patente, sem opções genéricas disponíveis no momento. Devido ao custo elevado, a maioria dos planos de saúde exige autorização prévia, incluindo o uso de outros medicamentos antes de cobrir os DORAs.
References:
- Xue, T., Wu, X., Chen, S., Yang, Y., Yan, Z., Song, Z., Zhang, W., Zhang, J., Chen, Z., & Wang, Z. (2021). The efficacy and safety of dual orexin receptor antagonists in primary insomnia: A systematic review and network meta-analysis. Sleep Medicine Reviews, 61, 101573. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2021.101573
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Nesta tabela, é possível verificar as doses e as meias-vidas dos três DORAs atualmente disponíveis. Embora o lemborexant apresente uma meia-vida longa, isso não se traduz em sonolência diurna significativa na prática clínica. O perfil de efeitos adversos é semelhante entre os três, sendo os mais comuns: sedação diurna, alucinações hipnagógicas, paralisia do sono e, ocasionalmente, pensamentos suicidas.
References:
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
- Żełabowski, K., Petrov, W., Wojtysiak, K., Ratka, Z., Biedka, K., Wesołowski, M., Fus, K., Ślebioda, D., Rusinek, M., Sterkowicz, M., Radzka, I., & Chłopaś-Konowałek, A. (2025). Targeting the orexin system in the pharmacological management of insomnia and other diseases: Suvorexant, lemborexant, daridorexant, and novel experimental agents. International Journal of Molecular Sciences, 26(17), 8700. https://doi.org/10.3390/ijms26178700
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Ao trabalhar com pacientes em uso de DORAs, é importante considerar que, apesar de serem medicamentos mais recentes, não há evidências convincentes de superioridade em relação aos hipnóticos já existentes. Em geral, um período de uma a duas semanas é suficiente para avaliar a eficácia desses medicamentos. No geral, o perfil de efeitos adversos dos DORAs é mais favorável em comparação com a maioria dos outros hipnóticos.
References:
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
- Álamo, C., Sáiz Ruiz, J., & Zaragozá Arnáez, C. (2024). Orexinergic receptor antagonists as a new therapeutic target to overcome limitations of current pharmacological treatment of insomnia disorder. Actas Españolas de Psiquiatría, 52(2), 172–182. https://doi.org/10.62641/aep.v52i2.1659
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Em relação à eficácia dos DORAs, os três medicamentos aumentam o tempo total de sono, reduzem o tempo acordado após o início do sono e promovem melhora nas pontuações do Índice de Gravidade da Insônia. Doses médias a altas demonstraram eficácia significativamente superior, enquanto doses baixas a médias apresentaram perfil de segurança semelhante ao placebo. Os efeitos adversos parecem ser independentes da dose do DORA utilizado.
References:
- Clark, J. W., Brian, M. L., Drummond, S. P. A., Hoyer, D., & Jacobson, L. H. (2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 53, 101332. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101332
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
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Em relação ao impacto dos DORAs na arquitetura do sono, o efeito geral parece ser mínimo. Pode haver um leve aumento na quantidade de sono REM e uma redução na latência para o início do sono REM, mas, de forma geral, não parece haver alterações significativas na arquitetura do sono. O sono não-REM também não sofre mudanças expressivas.
References:
- Clark, J. W., Brian, M. L., Drummond, S. P. A., Hoyer, D., & Jacobson, L. H. (2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 53, 101332. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101332
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Em relação à segurança, os DORAs são classificados como Substâncias da Lista IV pela DEA, assim como os medicamentos Z e os benzodiazepínicos. No entanto, dados de farmacovigilância pós-comercialização sugerem que os DORAs apresentam menor potencial de abuso, o que os torna mais adequados para pacientes com transtornos por uso de substâncias concomitantes.
References:
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
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Os pontos principais desta seção são: as orexinas são neurotransmissores excitatórios que promovem o estado de vigília, a atenção e a vigilância. O antagonismo dual das orexinas parece produzir efeitos sedativos mais pronunciados. Doses médias a altas de DORAs aumentam o tempo total de sono e melhoram os sintomas subjetivos da insônia. O perfil de efeitos adversos dos DORAs é relativamente favorável. Na prática clínica, o uso dos DORAs é determinado principalmente pela cobertura do plano de saúde e pelo custo. Os DORAs apresentam menor potencial de abuso, tornando-os mais adequados para pacientes com transtornos por uso de substâncias concomitantes.
