04. Disfunção Sexual Induzida por Antidepressivos: Mecanismos, Genética e Prevalência

Nesta secção, vamos falar sobre a disfunção sexual induzida por antidepressivos, os seus mecanismos e prevalência.

Vários investigadores tentaram identificar as regiões cerebrais envolvidas nestes problemas, especialmente os associados a medicamentos. Num estudo de neuroimagem sobre a disfunção sexual associada a antidepressivos, 18 homens heterossexuais sem depressão receberam 20 mg de paroxetina, 150 mg de bupropiona ou placebo durante sete dias cada, num desenho cruzado aleatorizado. Entre cada fase, houve uma semana sem qualquer medicação. Os participantes visualizaram estímulos eróticos e não eróticos num desenho aleatorizado, duplamente cego e intra-sujeito, com RM funcionais seriadas.

Quando os homens visualizaram o vídeo erótico sob placebo, observou-se ativação do córtex cingulado anterior, da amígdala e do hipotálamo, em comparação com a atividade registada perante o estímulo não erótico. A paroxetina reduziu a ativação cerebral em múltiplas áreas do córtex cingulado anterior, do cingulado médio e de estruturas do mesencéfalo, como o núcleo accumbens e o estriado ventral, em comparação com o placebo.

Já com a bupropiona, observou-se um aumento da atividade nessas mesmas áreas, bem como um aumento da atividade na amígdala e no tálamo, superior ao registado com o placebo e muito superior ao observado com a paroxetina.

Assim, a paroxetina parece ter efeitos negativos em diversas áreas cerebrais relacionadas com a resposta a estímulos eróticos, enquanto a bupropiona aumenta a atividade nessas mesmas áreas, podendo assim potenciar a função sexual.

A genética também foi estudada no contexto da associação com a disfunção sexual. Num estudo com 81 indivíduos entre os 18 e os 40 anos, sem disfunção sexual no início do estudo, avaliou-se o desenvolvimento de disfunção sexual através do CSFQ após o início de ISRS para o TDM.

O genótipo GG do recetor de serotonina 2A-1438 associou-se à disfunção sexual em doentes com TDM a tomar um ISRS, em comparação com os portadores dos genótipos GA ou AA. O genótipo GG foi um preditor significativo de pontuações mais baixas de excitação, particularmente nas mulheres.

Noutro estudo com 115 doentes em ambulatório, também com idades entre os 15 e os 40 anos, a tomar ISRS para o TDM e avaliados para disfunção sexual com o CSFQ, a variante de inserção-deleção na região promotora SLC6A4 do transportador de serotonina associou-se à disfunção sexual, tendo-se verificado diferenças entre géneros relacionadas com o uso de contracetivos orais.

As mulheres com genótipo LL apresentaram um risco oito vezes superior de disfunção sexual em comparação com as não utilizadoras de contracetivos orais. Devemos, portanto, considerar que o uso de contracetivos orais pode contribuir para a disfunção sexual nas mulheres, para além do possível efeito da medicação antidepressiva.

Serretti e Chiesa realizaram uma meta-análise sobre a prevalência de disfunção sexual associada a antidepressivos na literatura. Neste gráfico, o placebo aparece como quarto elemento a partir da esquerda, servindo de comparador. Três fármacos apresentaram taxas inferiores às do placebo: a bupropiona, a nefazodona e a agomelatina. O grupo intermédio é maioritariamente composto por ISRSN e antidepressivos tricíclicos, com efeitos moderados — cerca de 45% dos doentes apresentaram disfunção sexual com estes medicamentos. À direita, observa-se um grupo de ISRS e venlafaxina, que é um inibidor da recaptação de serotonina apenas em doses superiores a 150 mg por dia. As taxas neste grupo situam-se em cerca de 70% dos doentes a tomar um ISRS ou venlafaxina com disfunção sexual. Estes números são alarmantes e devem ser abordados.

Uma das formas de o fazer é iniciar o tratamento com antidepressivos menos propensos a causar disfunção sexual como efeito adverso, ou mudar para esses fármacos. Já mencionámos os ISRS, a venlafaxina, os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da MAO orais como causadores deste tipo de disfunção sexual.

Por outro lado, os fármacos com poucos efeitos negativos na função sexual incluem a bupropiona, na formulação SR utilizada nos estudos; a mirtazapina; a nefazodona; o sistema transdérmico de selegilina, que é um inibidor da MAO transdérmico; a reboxetina, um inibidor da recaptação de norepinefrina; a duloxetina e a desvenlafaxina, que são ISRSN mais recentes; e ainda a vilazodona, a vortioxetina, a agomelatina e, mais recentemente, a gepirona de libertação prolongada, que têm efeitos atípicos sobre os neurotransmissores.

Vou agora falar sobre a disfunção sexual pós-ISRS, ou PSSD. Foi reconhecida pela EMA em 2019, mas ainda não foi identificada como uma entidade clínica distinta pela FDA, pelo DSM-5-TR ou pela CID-11. Esta síndrome baseia-se em relatos de doentes e não existem estudos publicados.

A PSSD é descrita como uma disfunção sexual emergente do tratamento que persiste após a descontinuação de ISRS, ISRSN ou ATC. Os critérios de diagnóstico propostos incluem uma alteração persistente na sensação somática, ou seja, tátil, ou erógena, isto é, sexual ou genital, após o tratamento com ISRS.

As queixas mais frequentes incluem anestesia ou dormência genital, sensações orgásmicas fracas ou sem prazer, diminuição do desejo sexual, dificuldades na ejaculação e diminuição da lubrificação vaginal. Trata-se, portanto, de uma disfunção sexual abrangente. São também relatados problemas emocionais e cognitivos, bem como uma qualidade de vida reduzida.

É importante distinguir estes sintomas da disfunção sexual associada à recorrência dos sintomas da condição subjacente, como a disfunção sexual relacionada com ansiedade ou depressão, para a qual o antidepressivo foi prescrito. Além disso, a bupropiona, conhecida como antídoto para a disfunção sexual associada aos ISRS, revelou-se ineficaz nestes casos, o que sugere uma etiologia alternativa. Os homens são claramente predominantes nesta condição.

A incidência de PSSD é rara, tendo em conta o número de prescrições mundiais de antidepressivos serotoninérgicos. A avaliação de causas subjacentes modificáveis inclui a identificação de recorrência do transtorno psiquiátrico de base, que deve ser medida por uma escala de avaliação reportada pelo doente, como o PHQ-9, o TAG-7, entre outras, bem como a realização de uma história sexual detalhada para excluir outras etiologias potenciais de disfunção sexual.

Atualmente, as intervenções centram-se principalmente no tratamento das causas médicas e psiquiátricas identificáveis de disfunção sexual, como o tabagismo, as perturbações por uso de substâncias, a recorrência de perturbação de ansiedade ou depressiva. O tratamento potencial pode incluir o controlo da ansiedade recorrente ou de outro transtorno psiquiátrico com um medicamento não serotoninérgico ou com psicoterapia.

Não foram realizados estudos prospetivos, uma vez que se trata de uma condição rara e o número de participantes necessário para avaliar esta ocorrência antes de iniciar um inibidor da recaptação de serotonina seria astronomicamente elevado. Poderão surgir estas queixas na prática clínica. A etiologia real permanece incerta, mas é fundamental excluir causas modificáveis ou a recorrência do transtorno subjacente.

Os pontos-chave são os seguintes: as diferenças na neuroimagem funcional por RM em homens a visualizar um vídeo não erótico versus um vídeo erótico demonstram efeitos negativos do ISRS paroxetina no córtex cingulado anterior, no cingulado médio anterior e posterior e em estruturas do mesencéfalo, como o núcleo accumbens e o estriado ventral, bem como nas avaliações da função sexual. Em contraste, a bupropiona, um inibidor da recaptação de norepinefrina e dopamina, associou-se a um aumento da ativação cerebral nas mesmas áreas, bem como na amígdala e no tálamo.

A genética desempenha um papel na disfunção sexual avaliada pelo Questionário de Alterações no Funcionamento Sexual (CSFQ), que se associa ao genótipo GG do recetor de serotonina 2A-1438 e à região promotora SLC6A4 do transportador de serotonina, sendo que este último apresenta um risco oito vezes superior de disfunção sexual nas mulheres com genótipo LL a tomar contracetivos orais.

Um grande estudo de prevalência sobre disfunção sexual com antidepressivos demonstrou variação consoante a classe farmacológica: 70% a 80% dos doentes a tomar ISRS, 45% dos doentes a tomar ISRSN ou antidepressivos tricíclicos, e menos de 10% ou valores semelhantes ao placebo nos indivíduos a tomar bupropiona ou agomelatina apresentaram disfunção sexual.

Estudos individuais também demonstraram taxas baixas de disfunção sexual com a vortioxetina, a vilazodona, a mirtazapina, o sistema transdérmico de selegilina, a nefazodona e a gepirona de libertação prolongada.