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SSRI e Anticoagulantes: Aumento do Risco de Hemorragia
Entre os efeitos adversos graves dos SSRI está o aumento do risco de hemorragia maior, incluindo hemorragia gastrintestinal e intracraniana. Quando os SSRI são utilizados isoladamente e na ausência de outros fatores de risco, o risco absoluto é relativamente pequeno.
Mas e quando o paciente também faz uso de anticoagulante oral — como a varfarina ou um dos anticoagulantes orais diretos (AODs) mais recentes, como apixabana ou rivaroxabana? Uma nova meta-análise reuniu os dados disponíveis para avaliar exatamente essa questão: qual é o acréscimo de risco ao se combinar SSRI com anticoagulantes?
Meta-Análise Evidencia Risco Significativo
Os autores pesquisaram ensaios clínicos e estudos observacionais que avaliaram o risco de hemorragia maior com o uso concomitante de SSRI e anticoagulantes orais. A hemorragia maior foi definida como:
- Sangramento que requer hospitalização
- Sangramento que requer transfusão
- Redução da hemoglobina de pelo menos 2 g/dL
Embora não tenham encontrado ensaios randomizados, os pesquisadores identificaram 14 estudos observacionais:
- 7 estudos de coorte
- 7 estudos de caso-controle aninhado
Após a exclusão de 6 estudos com desfechos que não puderam ser agrupados, restaram 8 estudos para a meta-análise, totalizando 98.000 pacientes.
O estudo reportou um hazard ratio elevado de 1,35 para hemorragia maior com a adição de um SSRI à terapia anticoagulante oral. Esse risco aumentado foi estatisticamente significativo, com intervalo de confiança de 1,14 a 1,58.
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Risco Basal de Hemorragia em Perspectiva
Para contextualizar, considere o risco basal de pacientes em uso de varfarina isoladamente:
- Incidência anual de hemorragia maior: 2-5%
- Incidência anual de hemorragia fatal: 0,5-1%
Diversos fatores contribuem para essa variabilidade, incluindo:
- Idade avançada
- Sexo feminino
- Controle inadequado da anticoagulação
- História de sangramento
- Hepatopatia ou nefropatia
- Uso de medicamentos concomitantes
Anticoagulantes Orais Diretos Apresentam Risco Mais Elevado
A varfarina foi amplamente substituída pelos anticoagulantes orais diretos nas indicações mais comuns — incluindo fibrilação atrial não valvar e tromboembolismo venoso —, oferecendo eficácia semelhante ou superior sem a necessidade de monitoramento rotineiro da coagulação. Esses medicamentos são denominados diretos no sentido de que apixabana, edoxabana e rivaroxabana inibem diretamente o fator de coagulação Xa, enquanto dabigatrana inibe diretamente a trombina. O risco de hemorragia maior é significativamente menor com apixabana, edoxabana e dabigatrana em baixa dose em comparação com a varfarina, sem diferença significativa com dabigatrana em alta dose ou rivaroxabana.
Como os AODs tornaram-se a opção preferencial no tratamento das indicações mais comuns, os autores realizaram uma análise secundária separada para determinar o risco de hemorragia maior em pacientes em uso concomitante de SSRI e AODs. Com base em 4 estudos, o hazard ratio agrupado de hemorragia maior aumentou para 1,47, com intervalo de confiança ligeiramente mais amplo, porém ainda significativo, de 1,03 a 2,10.
Limitações do Estudo: Forte Influência da Idade e do Sexo
Os autores observam que uma limitação dos estudos incluídos na meta-análise é que a maioria não realizou estratificação por idade. No único estudo que o fez, foram relatados os seguintes resultados:
- Pacientes com 75 anos ou mais: risco significativamente elevado (HR 1,95)
- Pacientes com menos de 75 anos: sem aumento significativo do risco
- Sexo feminino: risco significativamente elevado (HR 2,06)
- Sexo masculino: aumento não significativo (HR 1,45)
Adicionalmente, como todos os 8 estudos incluídos foram observacionais, há risco de viés decorrente de fatores de confusão residuais. Os autores buscaram mitigar esse risco avaliando cada estudo quanto à adequação dos controles e outras fontes de viés. Quatro estudos com risco grave de viés foram excluídos, e uma análise secundária foi realizada, na qual os autores relatam que seus resultados foram consistentes com a análise primária.
É muito difícil antecipar todos os possíveis fatores de confusão em um estudo observacional, pois pode haver algum fator clínico não previsto que aumente o risco de hemorragia maior em pacientes com indicação para antidepressivo.
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Mecanismo do Aumento do Risco de Hemorragia
A evidência mais convincente para abordar a preocupação com um fator de confusão por indicação é, a meu ver, o estudo que estratificou por classe de antidepressivo. Esse estudo verificou que o risco de hemorragia maior foi significativamente aumentado apenas quando os SSRI foram adicionados à terapia anticoagulante oral, mas não com os antidepressivos tricíclicos, nos quais o risco foi nominalmente reduzido. Embora ainda possam existir fatores clínicos de confusão envolvidos na decisão de prescrever um antidepressivo tricíclico ou um SSRI, é possível que a diferença no risco de hemorragia maior seja atribuída a diferenças no mecanismo de ação.
Como os SSRI inibem especificamente a recaptação de serotonina, eles depletam o conteúdo de serotonina nas plaquetas circulantes em 80% a 90%. Esse déficit torna-se evidente durante a ativação plaquetária, com menor liberação de serotonina, redução da agregação plaquetária e prolongamento do tempo de sangramento. Medicamentos antiplaquetários são um fator de risco reconhecido para hemorragia maior em pacientes em uso de anticoagulantes. Como o risco de sangramento grave é o principal efeito adverso da terapia anticoagulante, um acréscimo de 35% a 47% com a adição de um SSRI é motivo de preocupação.
Implicações Clínicas e Recomendações
O que fazer com essas informações? Os autores não recomendam suspender a prescrição de antidepressivos em pacientes anticoagulados. Entretanto, é necessário cautela — especialmente em pacientes com outros fatores de risco hemorrágico:
- Idade avançada
- Hepatopatia ou nefropatia
- Hemorragia maior prévia
Nesses casos, considere antidepressivos com menor afinidade pelo transportador de serotonina. Mantendo-se atualizado e ponderando cuidadosamente os riscos e benefícios, é possível oferecer o melhor cuidado aos pacientes que necessitam tanto de antidepressivos quanto de anticoagulação.
