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Mecanismo de Ação e Uso Clínico do KarXT
Neste Quick Take, apresento um resumo de uma publicação recente que sintetiza os dados de ensaios clínicos do KarXT por meio de um único número: o NNT, ou number needed to treat.
O KarXT é um antipsicótico de aprovação recente que combina xanomeline com trospium, aprovado pela FDA em setembro do ano passado. O diferencial desse medicamento está no seu mecanismo de ação: agonismo colinérgico. O trospium, o “T” do KarXT, foi incorporado à formulação exclusivamente para atenuar os efeitos adversos colinérgicos periféricos. A ação antipsicótica é conferida pela xanomeline, o “X”. Quanto ao prefixo “Kar”, refere-se à Karuna, a empresa que desenvolveu o fármaco.
Imagine que um paciente tome conhecimento dessa nova medicação e deseje experimentá-la. Como clínicos, precisamos responder a duas questões fundamentais: ela é eficaz? E é segura?
O NNT como Ferramenta de Tradução Clínica
Poderíamos recorrer individualmente a cada ensaio de registro da xanomeline para extrair essas informações. Ou, e é para isso que estamos aqui, podemos nos apoiar na publicação de Leslie Citrome, que consolida as informações disponíveis de forma acessível e clinicamente útil, por meio do chamado NNT — number needed to treat.
Um breve parêntese sobre o que significa o NNT: se você já se deparou com essa métrica em psiquiatria, provavelmente já conhece Citrome. Ele se dedicou a traduzir os dados de ensaios clínicos para os médicos que atuam na prática assistencial, incluindo o NNT e seu contraponto, o NNH (number needed to harm).
Ambas as métricas funcionam como atalhos para tornar mais concretos os benefícios e riscos esperados dos nossos tratamentos farmacológicos. O NNT é, essencialmente, uma forma de traduzir a eficácia de um medicamento — tal como determinada em um ensaio clínico — em um número intuitivo. Trata-se de uma estimativa possível do tamanho do efeito.
Essa métrica é definida como o número de pacientes que precisam ser tratados para se obter um desfecho favorável adicional — geralmente, um desfecho a mais em comparação ao placebo. O NNT responde à pergunta que o clínico naturalmente faz: para este medicamento, quantos pacientes precisaria tratar para que um deles obtivesse o desfecho desejado?
Ela leva em consideração que existe uma resposta ao placebo e que nenhum medicamento é 100% eficaz em todos os pacientes. O desfecho desejado também pode corresponder à prevenção de um evento indesejado, como óbito ou acidente vascular cerebral. Em outras palavras, o NNT é uma maneira mais intuitiva e simples de estimar a probabilidade de um tratamento beneficiar o paciente à sua frente.
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Cálculo do NNT
O cálculo segue os seguintes passos:
- Calcula-se a diferença absoluta nas taxas de desfecho (redução absoluta do risco, RAR).
- Calcula-se o seu inverso (recíproco).
- Arredonda-se para o próximo número inteiro — afinal, não existem pacientes fracionados!
Um NNT de:
- 1 = eficácia de 100% (todos os pacientes se beneficiam)
- 2 = um em cada dois pacientes tratados se beneficia
- Valores menores = maior eficácia De modo geral, um NNT entre 1 e 5 é considerado muito bom. Um NNT de um único dígito é considerado clinicamente relevante.
O NNH segue a mesma lógica de cálculo, mas é aplicado a eventos adversos.
Desfechos Categóricos são Necessários para o Cálculo do NNT
Um ponto importante: o NNT exige um desfecho categórico ou binário — sim ou não — como óbito ou acidente vascular cerebral. Quando a variável de desfecho é contínua, como uma escala de avaliação de psicopatologia, é necessário criar um desfecho categórico que distinga resposta de não resposta — por exemplo, uma redução ≥30% na psicopatologia seria considerada resposta.
Os ensaios clínicos geralmente fornecem essa medida, e é ela que utilizaremos para o KarXT. Portanto, nesta discussão, a resposta ao KarXT corresponde a uma redução de 30% na psicopatologia — não necessariamente à remissão dos sintomas.
Dados dos Ensaios Clínicos do KarXT: EMERGENT 1–3
O NNT do KarXT é derivado de três ensaios de registro: EMERGENT 1, 2 e 3. Cada um consistiu em um estudo de fase aguda de cinco semanas, controlado por placebo, com desenho e desfechos praticamente idênticos.
Qual é o número? O NNT combinado do KarXT é 5. Ou seja, seria necessário tratar cinco pacientes para observar uma resposta adicional — definida aqui como redução ≥30% na psicopatologia — após cinco semanas de tratamento.
E quanto à segurança?
- O NNH foi geralmente >10 (o que é favorável).
- Exceção: náuseas e vômitos apresentaram NNH inferior.
- No entanto, a taxa de descontinuação por efeitos adversos gastrointestinais foi de apenas 49, sugerindo que esses sintomas foram frequentemente tolerados. O estudo também inclui o LHH (likelihood to be helped or harmed), mas o ponto mais importante a reter é: o KarXT apresenta um NNT de um único dígito, igual a 5.
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Implicações Clínicas do NNT do KarXT
O NNT de 5 — um valor de um único dígito — indica que o KarXT é um antipsicótico eficaz para o tratamento da fase aguda da psicose. Contudo, é fundamental reconhecer que nem todos os pacientes apresentarão resposta.
O papel exato do KarXT no algoritmo terapêutico — quando utilizá-lo e para quais pacientes — ainda está por ser definido. Somente o tempo e uma experiência clínica mais ampla fornecerão essas respostas.
Lembre-se: embora o NNT seja uma métrica útil, ele não conta a história completa. É apenas uma ferramenta para auxiliar na tomada de decisões terapêuticas mais embasadas para os seus pacientes.
