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Semaglutida para o Ganho de Peso Induzido pela Clozapina
Neste Quick Take, gostaria de abordar um ensaio clínico relevante que pode modificar a forma como manejamos o ganho de peso em pacientes em uso de clozapina. Analisaremos especificamente o ensaio COaST — sigla em inglês para Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment — recentemente publicado no The Lancet Psychiatry por Dan Siskind e colaboradores, na Austrália.
A sigla é bastante pertinente, pois o estudo investigou o agonista do GLP-1 semaglutida como tratamento adjuvante em pacientes obesos com esquizofrenia em uso de clozapina.
Ganho de Peso Induzido por Antipsicóticos: Uma Questão de Vida ou Morte
O manejo do ganho de peso induzido por antipsicóticos e suas repercussões metabólicas é fundamental para a longevidade dos nossos pacientes. Isso é especialmente verdadeiro para aqueles em uso de antipsicóticos com alto risco metabólico, como a clozapina.
A morbidade e mortalidade iatrogênicas associadas aos antipsicóticos — entre elas o ganho de peso — constituem um fator que contribui, em última instância, para a redução da expectativa de vida por morte prematura, principalmente por doença cardiovascular. Embora haja alguma experiência com a metformina como tratamento adjuvante para reduzir esse risco, ela é claramente insuficiente para a maioria dos pacientes.
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Agonistas do GLP-1: Uma Mudança de Paradigma no Manejo do Peso
Os agonistas do GLP-1 revolucionaram o tratamento do diabetes e o manejo do peso na população geral. Agentes de segunda geração, mais recentes, como a semaglutida, apresentam maior eficácia do que seus predecessores.
Entretanto, faltavam evidências provenientes de ensaios clínicos sobre o uso desses agonistas do GLP-1 de nova geração em pacientes com psicose, uma vez que estes são habitualmente excluídos de tais estudos. O ensaio COaST preenche essa lacuna do conhecimento.
Ensaio COaST: Desenho e Desafios
O ensaio COaST foi um estudo randomizado e controlado por placebo com 31 pacientes com esquizofrenia em uso de clozapina. Os participantes receberam semaglutida subcutânea 2 mg semanal ou placebo. O ensaio foi duplo-cego, com exceção das enfermeiras do estudo, uma vez que a equipe não conseguiu obter canetas de injeção com placebo.
A escassez global de semaglutida à época resultou em duas limitações:
- Foi utilizada a dose de 2 mg em vez da dose habitual de 2,4 mg para obesidade.
- O recrutamento foi encerrado precocemente, resultando em apenas 31 participantes.
O ensaio teve duração de 36 semanas. Os participantes deveriam ser obesos e ter peso estável em uso de clozapina — ou seja, já haviam ganho peso com o medicamento e não se encontravam mais na fase aguda de ganho de peso. Tratou-se de um ensaio de fase 2, uma vez que a semaglutida não havia sido aprovada na Austrália ou na Nova Zelândia para o tratamento da obesidade na época.
Resultados: Perda de Peso Expressiva com Semaglutida
Os resultados foram notáveis:
- Grupo semaglutida: perda de 13,88% do peso corporal
- Grupo placebo: perda de 0,42% do peso corporal
Esse resultado corresponde a um tamanho de efeito d de Cohen de 1,68.
Os desfechos secundários demonstraram benefícios semelhantes:
- A hemoglobina A1c reduziu de 5,4% para 5% com semaglutida
- Nenhuma alteração foi observada no grupo placebo
A magnitude da perda de peso foi comparável ou até superior à observada em ensaios com semaglutida na população geral. E, de forma relevante, 2/3 dos participantes perderam pelo menos 10% do peso corporal, o que é bastante significativo a nível individual.
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Considerações sobre Segurança e Estabilidade Clínica
Dado o tamanho reduzido da amostra, não é possível estabelecer conclusões definitivas quanto à segurança. No entanto:
- Diarreia foi observada, conforme esperado com agonistas do GLP-1
- Não houve piora da constipação (embora o autorrelato seja pouco confiável)
- Os níveis séricos de clozapina não foram afetados
- A psicopatologia manteve-se estável ou apresentou discreta melhora. Este dado é relevante, uma vez que os agonistas do GLP-1 também são fármacos com atividade no sistema nervoso central, com efeitos sobre os sistemas motivacionais.
Implicações Clínicas e Desafios de Acesso
A adição de semaglutida em pacientes com obesidade em uso de clozapina resulta em perda de peso significativa e parece segura do ponto de vista médico e psiquiátrico. A grande questão para cada profissional será: como viabilizar esse tratamento para todos os pacientes no seu contexto de prática? Você se tornará um especialista na prescrição de agonistas do GLP-1, assim como possivelmente já o é com a metformina?
Você tem acesso a especialistas, ou será o médico de atenção primária do paciente quem prescreverá a semaglutida? As soluções serão necessariamente locais, dependendo da situação específica de cada serviço, incluindo o acesso a cobertura do medicamento pelo plano de saúde ou sistema público.
Superando a Lacuna entre Pesquisa e Prática Clínica
Considero este um ensaio clínico marcante em nossa área, e devemos nos entusiasmar com a possibilidade de dispor de melhores ferramentas para ajudar nossos pacientes em uso de clozapina a permanecerem nesse tratamento com segurança. Evidentemente, ensaios de maior porte são necessários para aprofundar questões como uma avaliação mais robusta de segurança, mas acredito que o achado principal — perda de peso expressiva nessa população, acompanhada de melhora da hemoglobina A1c — se sustentará.
Persiste, naturalmente, a questão da durabilidade dos resultados e de como integrar a semaglutida a intervenções comportamentais ou utilizá-la mais precocemente, antes do estabelecimento do ganho de peso. No entanto, o que mais me preocupa é outra questão: a chamada lacuna entre pesquisa e prática clínica, ou seja, o tempo necessário para que tratamentos baseados em evidências alcancem todos os pacientes nos serviços de saúde.
Temo que, daqui a dez anos, ainda estarei solicitando que se considere o uso de agonistas do GLP-1 para o manejo do ganho de peso induzido pela clozapina, sem que tenhamos conseguido estabelecer os agonistas do GLP-1 como padrão de cuidado com acesso garantido a todos que desejem utilizá-los.
Como especialidade, precisamos encontrar formas de disseminar tratamentos baseados em evidências de maneira mais ágil e abrangente. Caso contrário, nossos pacientes continuarão a apresentar desvantagem em termos de mortalidade. Encerro com esta mensagem de advocacia em prol dos nossos pacientes com transtornos mentais graves.
