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Pramipexol para Depressão Bipolar Resistente ao Tratamento

A depressão bipolar pode ser extraordinariamente refratária. Pacientes com transtorno bipolar permanecem sintomáticos por aproximadamente metade do tempo, e a grande maioria desse período corresponde a fases depressivas.

Para muitos, os tratamentos-padrão não proporcionam alívio suficiente. O que fazer quando esgotamos o arsenal de medicamentos aprovados pela FDA para depressão bipolar e o paciente continua sem resposta?

Hoje, vamos explorar um estudo recente — o ensaio PAX-BD —, que investigou o pramipexol como tratamento adjuvante exatamente para esses pacientes.

Definindo Depressão Bipolar Resistente ao Tratamento

Neste estudo, a depressão bipolar resistente ao tratamento foi definida de forma pragmática. Os pacientes não haviam respondido, não toleraram ou recusaram pelo menos dois medicamentos habitualmente recomendados, tais como:

• Quetiapina
• Olanzapina (com ou sem fluoxetina)
• Lamotrigina
• Lurasidona

Essa questão não é de menor importância. Cerca de metade dos pacientes com depressão bipolar permanece deprimida aos seis meses, e um terço mantém sintomas ao longo de todo o ano. A não resposta, a intolerância ou a não aceitação do tratamento contribuem de forma expressiva para o ônus financeiro e emocional do transtorno bipolar. Os antidepressivos, embora amplamente utilizados, apresentam eficácia questionável na depressão bipolar. Identificar opções eficazes e bem toleradas é fundamental.

Racional para o Uso do Pramipexol na Depressão Bipolar

O pramipexol é amplamente conhecido como agonista dopaminérgico utilizado principalmente na doença de Parkinson. A hipótese subjacente é que a depressão bipolar envolve um estado hipodopaminérgico. Estudos pré-clínicos indicam que o pramipexol pode aumentar a neurogênese hipocampal — um mecanismo antidepressivo comum. Além disso, ensaios anteriores de menor porte em depressão bipolar já haviam apresentado sinais positivos.

O ensaio PAX-BD teve como objetivo testar rigorosamente essa hipótese em um contexto controlado por placebo e com maior número de participantes.

Desenho do Estudo e Desfecho Primário

Este ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo incluiu pacientes com depressão bipolar tipo I ou II em uso ativo de estabilizadores do humor, como lítio, valproato, carbamazepina ou lamotrigina. Os participantes receberam pramipexol (até 2,5 mg/dia) ou placebo como adjuvante aos estabilizadores em uso. O desfecho primário foi a variação nos sintomas depressivos autorreferidos (QIDS-SR) às 12 semanas.

Resultados às 12 Semanas: Grande Efeito Clínico sem Significância Estatística

Às 12 semanas, o grupo pramipexol apresentou maior redução nas pontuações do QIDS-SR — decréscimo médio de 4,4 pontos —, em comparação ao grupo placebo, com redução média de 2,1 pontos. Isso representa uma redução clinicamente relevante, com bom tamanho de efeito. No entanto, não atingiu significância estatística às 12 semanas.

Não devemos permitir que esse valor de p não significativo às 12 semanas obscureça os achados. O estudo foi, de fato, interrompido precocemente pelo financiador em razão do recrutamento lento, fortemente impactado pela pandemia de COVID-19.

Isso resultou na randomização de apenas 39 participantes, em vez do número previsto. Os pesquisadores sugerem que o pequeno tamanho amostral é a razão mais provável pela qual o desfecho primário não alcançou significância estatística, apesar da melhora clínica observada.

Desfechos de Longo Prazo Promissores

Os desfechos de longo prazo demonstraram potencial, embora as perdas de seguimento ao longo do tempo possam ter introduzido viés de atrito nos dados. Às 36 semanas, o pramipexol demonstrou redução estatisticamente significativa nas pontuações do QIDS-SR em comparação ao placebo, e as taxas de resposta e remissão da depressão foram estatisticamente significativas.

Os pacientes em uso de pramipexol também apresentaram melhoras significativas no funcionamento psicossocial às 36 e 48 semanas, com taxas de resposta e remissão superiores às do placebo. É possível que os efeitos terapêuticos plenos do pramipexol se desenvolvam ao longo de um período mais prolongado do que apenas 12 semanas, o que implica a necessidade de ensaios de maior duração para esses pacientes.

Tamanho Amostral Reduzido Limita as Conclusões

Embora promissor, o estudo também evidencia algumas áreas que merecem consideração clínica cuidadosa. O tamanho amostral reduzido constitui a principal limitação do estudo.

O encerramento precoce resultou em números muito reduzidos nos pontos de seguimento tardios, e o tamanho amostral pode também ter contribuído para desequilíbrios basais nas características dos pacientes entre os grupos. Portanto, embora os resultados de longo prazo sejam estatisticamente significativos, eles derivam de um subgrupo consideravelmente menor de participantes que permaneceram no ensaio por mais tempo.

Considerações de Segurança: Risco de Hipomania e Mania

O risco de hipomania e mania é um ponto de segurança fundamental. Os escores autorreferidos de sintomas maníacos pela escala ASRM foram significativamente mais elevados no grupo pramipexol às 12 semanas — 1,2 pontos a mais após ajuste para diferenças basais entre os grupos —, mas esse diferencial se equiparou entre os grupos nos pontos de seguimento posteriores.

Não foram observadas diferenças nas pontuações da YMRS avaliada por observador na semana 12. Embora raro, um evento adverso grave de recidiva maníaca com sintomas psicóticos e hospitalização foi considerado relacionado ao pramipexol.

No geral, eventos adversos relacionados à hipomania ou mania foram mais frequentes no grupo pramipexol — 44% dos participantes versus 29% no grupo placebo.

Uma pérola clínica: caso opte por utilizar pramipexol em seu paciente, a monitorização rigorosa de sintomas hipomaníacos ou maníacos é essencial, especialmente na fase inicial do tratamento.

Comportamentos de Controle de Impulsos

Eventos adversos categorizados como comportamentos de controle de impulsos foram relatados por mais participantes no grupo pramipexol (33%) em comparação ao placebo (19%). Esses comportamentos incluíram:

• Jogo patológico
• Jogos de internet
• Compras excessivas
• Compulsão alimentar
• Tricotilomania

Trata-se de um efeito dopaminérgico já conhecido em pacientes em uso do fármaco para doença de Parkinson. Esteja atento a esse potencial efeito adverso e realize rastreamento rotineiro de novos comportamentos de controle de impulsos.

Associação do Pramipexol com Antipsicóticos

Um aspecto farmacológico particularmente relevante deste ensaio é a questão da coterapia com antipsicóticos. O estudo inicialmente proibia o uso de antipsicóticos durante o ensaio, sob o argumento de que o pramipexol é um agonista dopaminérgico e os antipsicóticos são antagonistas dopaminérgicos. Essa restrição prejudicou gravemente o recrutamento.

A regra foi posteriormente flexibilizada. O artigo sugere, de forma cautelosa, que a associação do pramipexol com um antipsicótico pode, na realidade, reduzir o risco de sintomas maníacos sem impactar negativamente a resposta antidepressiva, com base nas diferenças observadas entre os pacientes do ensaio.

Isso é farmacologicamente plausível, considerando a maior afinidade do pramipexol pelos receptores D3 e a maior afinidade de muitos antipsicóticos pelos receptores D2. Mais pesquisas são necessárias nesse sentido, mas trata-se de um ponto clínico relevante. Talvez a associação de antipsicóticos e pramipexol possa ser benéfica para nossos pacientes.

Conclusões Clínicas

Onde nos deixa tudo isso? O estudo PAX-BD, apesar de sua interrupção precoce e do tamanho amostral reduzido, fornece evidências de que o pramipexol pode ser uma opção terapêutica adjuvante eficaz para a depressão bipolar resistente ao tratamento.

Nos casos verdadeiramente desafiadores de depressão bipolar que não responderam a múltiplos tratamentos-padrão, o pramipexol é certamente uma opção a considerar como terapia adjuvante. No entanto, lembre-se de iniciar com dose baixa, titular lentamente e manter vigilância cuidadosa para hipomania, mania e comportamentos de controle de impulsos.

Os autores concluem que um ensaio definitivo e de maior porte é necessário, e que tal estudo é viável com estratégias de recrutamento aprimoradas e metas de tamanho amostral mais realistas. E, de forma decisiva, estudos futuros devem obrigatoriamente permitir a coadministração de antipsicóticos desde o início.